Nachrichten 10.10.2018

Antikoagulation nach TAVI: Studie mit Rivaroxaban wegen erhöhter Risiken gestoppt

Eine Phase-III-Studie  zum Nutzen einer antithrombotischen Nachbehandlung mit Rivaroxaban bei Patienten mit katheterbasierter Aortenklappen-Implantation ist vorzeitig gestoppt worden. Grund sind in einer Zwischenanalyse erkennbar gewordene Risiken der Antikoagulation mit dem Faktor-Xa-Hemmer im Vergleich zu  einer Plättchenhemmer-basierten Behandlung.

Der Hersteller Bayer AG hat Anfang Oktober in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in einem Rote-Hand-Brief über noch vorläufige Ergebnisse der Phase-III-Studie GALILEO  mit Rivaroxaban informiert. Nach diesen Ergebnissen ist es unter der Behandlung mit Rivaroxaban bei Patienten mit kathetergestütztem perkutanem Aortenklappenersatz (Transkatheter-Aortenklappen-Implantation, TAVI)  zu einer Zunahme von Gesamtmortalität sowie von Thromboembolie- und Blutungsereignissen gekommen. Die Analysen seien noch nicht abgeschlossen.

Der Hersteller weist explizit darauf hin, dass Rivaroxaban nicht zur Thromboseprophylaxe bei Patienten mit künstlichen Herzklappen, einschließlich Patienten nach einer TAVI, zugelassen ist und bei diesen Patienten nicht angewendet werden sollte. Bei Patienten nach einer TAVI sollte die Rivaroxaban-Behandlung beendet und auf eine Standardtherapie umgestellt werden. 

Studie mit mehr als 1.600 Teilnehmern 

Ziel der randomisierten Phase-III-Studie GALILEO war, den klinischen Nutzen einer  Rivaroxaban-basierten Antikoagulation nach erfolgreicher TAVI im Vergleich zu  einer Plättchenhemmer-basierten Strategie zu untersuchen.  Die der Rivaroxaban-Gruppe zugeteilten Patienten (n=826) erhielt 10 mg Rivaroxaban einmal täglich plus 75-100 mg Acetylsalicylsäure (ASS) einmal täglich über 90 Tage, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit 10 mg Rivaroxaban einmal täglich. Die Patienten der Vergleichsgruppe (n=818) erhielten 75 mg Clopidogrel und 75-100 mg ASS einmal täglich über 90 Tage, gefolgt von ASS allein. 

Primärer Wirksamkeitsendpunkt ist eine Kombination aus Gesamtmortalität, Schlaganfall, systemischen Embolien, Herzinfarkt, Lungenembolie, tiefer Venenthrombose und symptomatischer Klappenthrombose. Der primäre Sicherheitsendpunkt ist die Kombination aus lebensbedrohlichen oder zu Behinderung führenden (BARC Typen 5 und 3b/3c) und schweren (BARC Typ 3a) Blutungsereignissen. Patienten mit Vorhofflimmern blieb die Studienteilnahme verwehrt. 

„Unausgewogenheit zwischen beiden Studienarmen“ 

Im August 2018 habe das unabhängige Data Safety Monitoring Board (DSMB) die Beendigung der Studie empfohlen, teilt die Bayer AG mit. Der Grund: In einer vorläufigen Analyse der Studiendaten sei „eine Unausgewogenheit zwischen den beiden Studienarmen hinsichtlich Gesamtmortalität sowie Thromboembolie- und Blutungsereignissen“ erkennbar geworden. 

Die dabei festgestellten Raten für die Ereignisse Tod oder erstes thromboembolisches Ereignis betrugen zu diesem Zeitpunkt demnach 11,4% in der Rivaroxaban-Gruppe versus 8,8% in der Plättchenhemmer-Gruppe. Auch die Raten für die Gesamtmortalität (6,8% versus 3,3%) und für primäre Blutungsereignisse (4,2% versus 2,4%) waren im Rivaroxaban-Arm jeweils höher. 

GALILEO ist eine von mehreren klinischen Studien,  in denen es um die noch ungeklärte Frage der optimalen antithrombotischen Therapie nach TAVI geht. Bisher gibt es dazu keine Daten aus randomisierten Studien. Bis auf weiteres empfehlen die aktuellen ESC-Leitlinien bei niedrigem Blutungsrisiko eine duale Plättchenhemmung über drei bis sechs Monate (IIa-Empfehlung), gefolgt von einer plättchenhemmenden Monotherapie. Bei erhöhtem Blutungsrisiko kann von Anfang an eine Monotherapie nach TAVI erwogen werden (IIb-Empfehlung). 

Weniger subklinische Klappenthromben unter Antikoagulation 

In jüngster Zeit ist wiederholt berichtet worden, dass subklinische Thrombosen auf den Klappensegeln von TAVI-Klappensystemen relativ häufig auftreten. Über die klinische Bedeutung dieser Thrombosen ist derzeit kaum etwas bekannt. Allerdings hat sich gezeigt, dass solche Bioklappen-Thrombosen bei Patienten mit oraler Antikoagulation wesentlich seltener nachweisbar waren als bei mit Thrombozytenhemmern behandelten Patienten. Unter diesem Aspekt schien die Antikoagulation nach TAVI eine gute Option zu sein. Die jetzt bekannt gewordenen Ergebnisse der GALILEO-Studie dämpfen allerdings die Erwartungen an diese Art der Prophylaxe – zumindest was die Antikoagulation mit einem NOAK betrifft. 

Schon bei Patienten mit mechanischen Herzklappen haben NOAKs in klinischen Studien enttäuscht, hier ist und bleibt die Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) die Thromboembolie-Prophylaxe der Wahl. Die Frage, ob VKA auch nach Implantation von TAVI-Klappenprothesen die bessere Wahl für die Antikoagulation sind, lässt sich mangels Studiendaten derzeit nicht beantworten.

Literatur

Rote-Hand-Brief zu Rivaroxaban (Xarelto®): Anstieg von Gesamtmortalität sowie Thromboembolie- und Blutungsereignissen bei Patienten nach TAVI führt zum vorzeitigen Abbruch der GALILEO-Studie, 2. Oktober 2018

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