Nachrichten 18.07.2018

CREDENCE-Studie gestoppt: Erfolg der Nephroprotektion mit SGLT2-Hemmer

Die Phase-III-Studie CREDENCE  ist jetzt vorzeitig gestoppt worden. Das angestrebte Ziel, eine nephro- und kardioprotektive Wirkung des SGLT2-Hemmers Canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nephropathie nachzuweisen, scheint demnach früher als erwartet erreicht worden zu sein.

CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes With Established Nephropathy Clinical Evaluation)  ist als randomisierte placebokontrollierte Studie konzipiert worden, um eine präventive Wirkung des SGLT2-Hemmers Canagliflozin auf renale und kardiovaskuläre Komplikationen  bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und manifester Nierenschädigung unter Beweis zu stellen. Auf Anraten eines unabhängigen Daten-Monitoring-Komitees ist die Studie jetzt nach einer Zwischenanalyse vorzeitig gestoppt worden, informiert der Studiensponsor, das Unternehmen Janssen, in einer Pressemitteilung.

Studie mit 4.400 Teilnehmern

In die Studie waren weltweit in 34 Ländern insgesamt  4.401 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes, einer geschätzten glomerulären  Filtrationsrate (eGRF) von  ≥ 30 und <90 ml/min/1,73 m2 und dokumentierter  Albuminurie (Albumin/Kreatinin-Quotient im Urin >300 bis ≤5.000 mg/g) aufgenommen worden. Additiv zur Standardtherapie, die einen ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptor-Antagonisten enthielt, wurden die Teilnehmer in verblindeter Form entweder mit dem SGLT2-Hemmer Canagliflozin (100 mg/Tag) oder Placebo behandelt. Die Beobachtungsdauer war mit rund 5,5 Jahren veranschlagt  worden. Der jetzt verkündete Stopp erfolgt rund ein Jahr vor dem geplanten Ende.

Primärer Endpunkt der Studie war eine Kombination der Ereignisse terminales Nierenversagen, Verdopplung des Serumkreatinins und renal oder kardiovaskulär bedingte Todesfälle. Hier scheint ein anhand präspezifizierter Kriterien definierter Unterschied zugunsten von Canagliflozin  schon vor Ablauf der Studie erreicht worden zu sein. Nähere Angaben dazu werden zum jetzigen Zeitpunkt nicht gemacht.

Positiver Studienausgang ist keine Überraschung

Der Ausgang der CREDENCE-Studie ist keine Überraschung. Schon zuvor gab es reichlich Anhaltspunkte dafür, dass das Studienziel  erreicht werden könnte. Anlass zu Optimismus gaben etwa Erfahrungen aus dem umfangreichen  CANVAS-Studienprogramm.  CANVAS hat bekanntlich gezeigt, dass neben Empagliflozin, Liraglutid und Semaglutid auch der SGLT2-Hemmer Canagliflozin zum Kreis derjenigen Antidiabetika gehört, die  nicht nur den Blutzucker senken, sondern auch die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse signifikant reduzieren.

Eine präspezifizierte „exploratorische“ Analyse von CANVAS-Daten kam zu dem Ergebnis, dass durch Canagliflozin auch die Rate für einen kombinierten renalen Endpunkt (terminale Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serumkreatinins renal bedingter Tod) durch Canagliflozin nahezu halbiert wurde (Hazard Ratio 0,53, 95% Konfidenzintervall 0,33-0,84).  Der jährliche eGRF-Abfall  als Maß für den Nierenfunktionsverlust  war unter Canagliflozin  deutlich langsamer, der Albumin/Kreatinin-Quotient im Urin im Vergleich zu Placebo um 18% niedriger.  Mit Blick auf schwerwiegende nierenbezogene Komplikationen gab es keinen Unterschied zwischen Canagliflozin und Placebo.

Auch für den GLP1-Agonisten Liraglutid und den SGLT2-Hemmer Empagliflozin gibt es Hinweise darauf, dass mit diesen Antidiabetika einer Verschlechterung der Nephropathie  entgegengewirkt werden kann. So war der Einfluss von  Empagliflozin auf die diabetische Nephropathie und renalen Ereignissen  Gegenstand einer „explorativen“ Analyse von Daten der EMPA-REG-OUTCOME-Studie.

Hinweise auf Nephroprotektion  auch durch Empagliflozin

Primär sollte geklärt werden, ob Empagliflozin das erstmalige Auftreten oder die Verschlechterung einer Nephropathie (primärer renaler Endpunkt) günstig beeinflusst. Komponenten dieses renalen Endpunkts waren die Entwicklung einer Makroalbuminurie, eine Verdopplung der Serumkreatinin-Konzentration, der Beginn einer Nierenersatztherapie und renal verursachter Tod.

Während unter Empagliflozin bei 12,7% Prozent aller Patienten eine neu aufgetretene Nephropathie und – falls schon bestehend – deren weitere Verschlechterung festgestellt wurde, war dies in der Placebogruppe bei 18,8% der Fall. Der Unterschied  entspricht einer signifikanten relativen Risikoreduktion für den renalen Endpunkt um 39% durch Empagliflozin (p < 0,001).

Auch für Empagliflozin ist Mitte 2017 eine große klinische Studie angekündigt worden, in der die Wirkung dieses  SGLT2-Hemmers  gezielt bei Menschen mit chronischen Nierenerkrankungen untersucht werden soll. Geplant ist demnach die Aufnahme von rund 5.000 Teilnehmern sowohl mit als auch ohne Typ-2-Diabetes.

Literatur

Pressemitteilung des Unternehmens  Janssen vom 16. Juli 2018: Phase 3 CREDENCE Renal Outcomes Trial of INVOKANA® (canagliflozin) is Being Stopped Early for Positive Efficacy Finding.

Perkovic et al.: Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes: results from the CANVAS Program randomised clinical trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 doi: 10.1016/S2213-8587(18)30141-4

Wanner C. et al.: Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes.  N Engl J Med 2016; 375:323-334. DOI: 10.1056/NEJMoa1515920

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