Nachrichten 12.06.2019

Erster oraler GLP-1-Agonist zeigt gutes kardiovaskuläres Sicherheitsprofil

Als erster oral applizierbarer  GLP-1-Rezeptoragonist  hat Semaglutid in der randomisierten PIONEER-6-Studie in puncto kardiovaskuläre Sicherheit die Erwartungen voll erfüllt.

In der PIONEER-6-Studie ist das Hauptziel, die Sicherheit von oral appliziertem Semaglutid bezüglich schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und einem erhöhten Risiko im Vergleich zu Placebo unter Beweis zu stellen, erreicht worden. Ihre Ergebnisse sind jetzt beim Kongress der American Diabetes Association (ADA) in San Francisco präsentiert und simultan im Fachblatt “New England Journal of Medicine” publiziert worden.

Danach traten schwerwiegende kardiovaskuläre  Ereignisse (primärer kombinierter Studienendpunkt: kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) im Studienverlauf bei 61 von 1591 Patienten (3.8%) mit oraler Semaglutid-Therapie und bei 76 von 1592 Patienten (4.8%) mit Placebo-Behandlung auf (Hazard Ratio [HR] 0,79; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,57 – 1,11).

Die Kriterien für Nachweis der „Nicht-Unterlegenheit“ der oralen Semaglutid-Formulierung sind damit erfüllt worden (p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Die relative Risikoreduktion um 21% für den primären Studienendpunkt durch den GLP-1-Rezeptoragonisten erwies sich als nicht signifikant, berichtete der kanadische Studienleiter Dr. Mansoor Husain vom Toronto General Hospital Research Institute beim ADA-Kongress.

Kardiovaskuläre Mortalität signifikant unterschiedlich

Bei der Analyse der drei Endpunkt-Komponenten zeigte sich, dass die kardiovaskuläre Mortalität in der Semaglutid-Gruppe signifikant um 51%  niedriger war (0,9% vs. 1,9%; HR 0,49; 95% CI 0,27 – 0,92). Dies spiegelte sich auch in der Gesamtmortalität wider, die relativ um 49% niedriger war (1,4% vs. 2,8%, HR 0,51; 95% CI 0,31 – 0,84). Im Hinblick auf nicht tödliche Myokardinfarkte (2,3% vs. 1,9%, HR 1,18; 95% CI 0,73 – 1,90) und Schlaganfälle (0,8% vs. 1,0%, HR 0,74; 95% CI 0,35 – 1,57) waren die Unterschiede dagegen nicht signifikant.

Im Vergleich zu anderen kardiovaskulären Endpunktstudien mit neueren Antidiabetika war der Follow-up-Zeitraum der PIONEER-6-Studie, an der 3.183 Patienten mit Typ-2-Diabetes und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko beteiligt waren,  mit knapp 16 Monaten relativ kurz und die Gesamtzahl der kardiovaskulären Endpunktereignisse mit 137 relativ niedrig.

Die Rate an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen war in der Semaglutid-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe (11,6% vs. 6,5%). Wesentliche Triebkraft war dabei eine höhere Rate an gastrointestinalen Beschwerden (6,8% vs. 1,5%).

Sicherheitsprofil gleicht dem der subkutanen Therapie

Nach diesen Ergebnissen kann der oralen Semaglutid-Formulierung nach Ansicht der Studienautoren ein kardiovaskuläres Sicherheitsprofil attestiert werden, das dem der bereits in der SUSTAIN-6-Studie erfolgreich getesteten subkutanen Semaglutid-Therapie gleicht.

In SUSTAIN-6-Studie waren 3.297 Patienten mit Typ-2-Diabetes, davon 83% mit kardiovaskulären Erkrankungen, rund zwei Jahre lang mit Semaglutid in zwei Dosierungen (0,5 mg oder 1,0 mg subkutan einmal wöchentlich) oder mit Placebo behandelt worden. Am Ende war die Rate für den primären Studienendpunkt (kardiovaskulär verursachter Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall) in der Semaglutid-Gruppe signifikant um 26 % niedriger als in der Placebo-Gruppe.

In SUSTAIN-6 machten Schlaganfälle den Unterschied aus

SUSTAIN-6 bestätigt damit ebenfalls die Nicht-Unterlegenheit der getesteten – in diesem Fall subkutanen – Semaglutid-Therapie im Vergleich zu Placebo. Ungeachtet des signifikanten Unterschieds beim primären Endpunkt war die Studie statistisch nicht dafür „gepowert“, eine signifikante Überlegenheit des GLP-1-Agonisten aufdecken zu können. Ausschlaggebend für die dokumentierte Risikoreduktion war eine – in PIONEER-6 nicht beobachtete - signifikante relative Reduktion von nicht tödlichen Schlaganfällen um 39% durch Semaglutid. Umgekehrt bestand in SUSTAIN-6 – anders als in PIONEER-6 – hinsichtlich der kardiovaskulären Mortalität und Gesamtmortalität kein Unterschied zugunsten des GLP-1-Agonisten.

Für die orale Einnahme gelten Vorschriften

Der Antrag auf Zulassung der oralen Formulierung von Semaglutid ist bei den zuständigen Gesundheitsbehörden in den USA und in der EU eingereicht. Sollte die Zulassung kommen, wird sich künftig in der Praxis wohl für die orale oder subkutane Therapie entschieden werden müssen. Aus Sicht der Patienten, von denen viele Injektionen als unangenehm und belastend empfinden, scheint die orale Therapie die attraktivere Option zu sein.

Dabei ist aber zu bedenken, dass für die orale Einnahme von Semaglutid einige Restriktionen gelten, deren Beachtung Probleme bereiten könnte. So musste die Substanz in der PIONEER-6-Studie von den Patienten am Morgen in nüchternem Zustand mit bis zu 120 ml Wasser mindestens 30 Minuten vor dem ersten Nahrungs- oder Getränkeverzehr oder der Einnahme anderer Medikamente geschluckt werden. Im Lichte dieser Einnahmevorschriften könnte womöglich einigen Patienten die Hürde einer einmal wöchentlichen subkutanen Injektion als gar nicht mehr so hoch erscheinen.

Literatur

Husain M. et al. for the PIONEER 6 Investigators: Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes, N Engl J Med. 2019, 11. Juni  2019.  DOI: 10.1056/NEJMoa1901118

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