Nachrichten 27.08.2019

Neuartiger Lipidsenker besteht Test in erster Phase-III-Studie

Über positive „Top Line“-Ergebnisse  der ersten Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit des innovativen Cholesterinsenkers Inclisiran  informiert aktuell der Hersteller. Im Detail wird die Studie in Kürze beim europäischen Kardiologenkongress vorgestellt.

In der ersten Phase-III-Studie mit dem Wirkstoff  Inclisiran hat dieser neuartige Lipidsenker bezüglich aller primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte die Erwartungen voll erfüllt, teilt das Unternehmen The Medicines Company in einer aktuellen Presseinformation mit. Die kompletten Ergebnisse der ORION-11-Studie werden am 2. September 2019 in einer „Late-breaking Science“-Sitzung beim diesjährigen Kongress der European Society of Cardiology (ESC) in Paris vorgestellt.

Das Enzym PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin type 9) ist bekanntlich eine wichtige Stellschraube für die Regulierung der LDL-Rezeptoren. PCSK9 bindet an den Komplex aus LDL-Cholesterin  und LDL-Rezeptor und bewirkt den Abbau der Rezeptoren in der Leber. Ein Rezeptor-Recycling ist deshalb nicht möglich. Fehlt dagegen PCSK9, werden die LDL-Rezeptoren vermehrt recycelt und erneut an die Oberfläche der Hepatozyten befördert. Dadurch kann LDL-Cholesterin vermehrt gebunden werden.

Rezeptor-Recycling wird verstärkt

PCSK9-Inhibitoren binden  PCSK9 im Plasma und fördern so das LDL-Rezeptor-Recycling. Incliseran unterbindet im Unterschied dazu  die  Synthese von PCSK9, das also gar nicht erst gebildet wird. Der Mechanismus der small interfering RNA (siRNA) ALN-PCSsc, die für ihre Leberspezifität an N-Acetylgalactosamin gekoppelt ist, basiert auf RNA-Interferenz (RNAi): Durch ALN-PCSsc (Inclisiran) wird die mRNA für PCSK9 an der Translation zur Proteinsynthese gehindert, die PCSK9-Synthese wird also quasi abgeschaltet. Der Effekt hält sehr lange an, nach einmaliger subkutaner Injektion bis zu sechs Monate.

ORION-11 ist eine randomisierte placebokontrollierte  Phase-III-Studie, an der 1.617 Patienten mit atherosklerotischen Gefäßerkrankungen oder erhöhtem kardiovaskulären Risiko beteiligt, die trotz Behandlung mit Statinen (mit oder ohne Ezetimib)  erhöhte LDL-Cholesterinwerte aufwiesen.

Primäre Endpunkte waren die prozentuale Änderung der LDL-C-Konzentration nach 510 Tagen (17 Monaten) und die zeitlich adjustierten LDL-Änderungen nach 90 Tagen und nach 540 Tagen (18 Monaten). Ein sekundärer Endpunkt war unter anderen die mittlere absolute LDL-C-Veränderung nach 510 Tagen (17 Monaten). Inclisiran war nach der ersten Injektion zunächst nach drei Monaten und danach alle sechs Monate appliziert worden.

Ergebnisse von weiteren Phase-III-Studien (ORION-9 und ORION 10) werden nach Angaben des Herstellers noch in diesem Jahr erwartet. Nach Ablauf der drei Phase-III-Studien werden die Patienten in eine offene Langzeitstudie (ORION-8) mit dreijähriger Laufzeit aufgenommen. Sie soll Aufschluss über die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Inclisiran geben.

Literatur

Pressemitteilung vom 26. August 2019: The Medicines Company Announces Positive Topline Results from First Pivotal Phase 3 Trial of Inclisiran.

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