Nachrichten 21.06.2017

Impfung gegen Atherosklerose – die Lipidtherapie der Zukunft?

Eine Impfung gegen Atherosklerose könnte eine neue Ära in der Lipidtherapie einläuten. Wissenschaftler haben im Tiermodell gezeigt, dass eine gegen PCSK9 gerichtete Vakzinierung funktionieren kann. Diese Form der Prävention wäre früher und günstiger einsetzbar als die aktuell verfügbaren Lipidsenker.

In Zukunft lassen sich die Menschen vielleicht gegen Atherosklerose impfen, so wie wir es heutzutage gegen viele Infektionskrankheiten ganz selbstverständlich vornehmen – eine Wunschvorstellung, die gar nicht mehr so abwegig scheint.

Wissenschaftler aus Österreich und den Niederlanden haben es nämlich geschafft, mit einem gegen Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) gerichtete Vakzinierung eine wirksame Immunantwort im Mausmodell zu erzeugen. Als Folge der Impfung  gingen die Plasmalipid-Spiegel der Mäuse drastisch zurück, systemische und vaskuläre Entzündungsprozesse sowie die atherosklerotische Plaquebildung nahmen ab.

Gegen PCSK9 gerichtete Vakzinierung

Damit scheinen die ersten Schritte auf dem Weg zu einer Impfung gegen Atherosklerose gemacht worden zu sein. Der als AT04A bezeichnete Impfstoff wird bereits in einer ersten klinischen Phase-1-Studie getestet.

Früher, gezielter und günstiger ließe sich mit einer solchen aktiven Immunisierung die Entwicklung der Atherosklerose aufhalten oder ganz stoppen, postulieren Prof. Ulrich Laufs und Prof. Brian Ference in einem Kommentar. Durch eine solche frühe Prävention könne das Lebenszeitrisiko durch erhöhte LDL-C-Spiegel gesenkt werden, ohne dass die Patienten dauerhaft Medikamente einnehmen müssen. 

Seit einiger Zeit sind PCSK9-Inhibitoren als Second-Line-Therapie für Hochrisikopatienten mit erhöhten LDL-C-Werten als sehr wirksame Lipidsenker verfügbar. Ein Nachteil an diesen monoklonalen Antikörpern sind die damit verbundenen hohen Kosten, weshalb sie bisher nur wenigen ausgewählten Patienten angeboten werden können.

Spezifische Immunantwort induziert

Die Arbeitsgruppe um Christine Landlinger aus Wien kam deshalb auf die Idee, den Körper selbst Antikörper gegen dieses Protein produzieren zu lassen. Eine solche aktive Immunisierung könne breiter und kosteneffektiver eingesetzt werden. Die Forscher entwickelten einen Impfstoff mit antigenen Molekülabschnitten des Proteins, die das Immunsystem anregen, spezifisch gegen PCSK9 gerichtete Antikörper zu bilden.

Diese endogenen Antikörper sollten dann ähnlich wie die PCSK9-Inhibitoren in der Lage sein, die Wirkung von PCSK9 zu unterbinden. PCSK9 fördert bekanntlich den Abbau von LDL-Rezeptoren und führt damit zu einer Steigerung der LDL-C-Plasmaspiegel.

Eine solche Immunisierung scheint zumindest in Mäusen, die aufgrund ihres genetischen Hintergrundes zur Hyperlipidämie und Atherosklerose neigen (APOE*3Leiden.CETP Mäuse), gut zu funktionieren.

Die mit AT04A behandelten Mäuse entwickelten eine spezifische und andauernde Immunantwort gegen PCSK9. Im Vergleich zu Kontrollmäusen gingen ihre Plasmacholesterin-Spiegel trotz einer kalorien- und fettreichen Ernährung um 53% zurück. Typische Entzündungsmarker wie Serumamyloid oder „cytokin stem cell factor“ (SCF) nahmen signifikant ab. Die atherosklerotische Plaque-Fläche ging um 64% zurück. In der Aorta der immunisierten Mäuse fanden sich deutlich weniger Läsionen.

Verbesserungspotenzial

Wie aber könnte die Impfung beim Menschen aussehen? Laufs und Ference könnten sich als exemplarisches Impfschema vorstellen, Patienten drei- bis viermal über eine Zeitspanne von sechs bis acht Wochen bis hin zu sechs Monate mit dem Impfstoff zu behandeln. Danach könne man die Impfung alle zwei bis zehn Jahre wiederholen. Die Wirksamkeit der Impfung ließe sich durch regelmäßige Bestimmung der LDL-C-Spiegel überprüfen.

Noch steht die Forschung allerdings am Anfang und hat mit kleineren Anlaufschwierigkeiten zu kämpfen. So variierte die Immunantwort zwischen den Mäusen deutlich. Zudem ließ sich zwischen der 12 und 18. Woche nach der ersten Immunisierung wieder ein leichter Anstieg des Cholesterins feststellen.

Die Wirksamkeit des Impfstoffes könnte nach Ansicht der Kommentatoren durch die Kombination mehrere antigener Proteinabschnitte von PCSK9 (Epitope) verbessert werden. In der Zukunft vorstellbar ist auch ein Impfstoff, der gegen mehrere am Lipidstoffwechsel beteiligte Proteine gerichtet ist.

Literatur

Landlinger C, Pouwer M, Juno C et al. The AT04A vaccine against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces total cholesterol, vascular inflammation, and atherosclerosis in APOE*3Leiden.CETP mice . European Heart Journal 2017; 0, 1–10; doi:10.1093/eurheartj/ehx26

Laufs U, Ference B. Vaccination to prevent atherosclerotic cardiovascular diseases. European Heart Journal 2017; 0, 1–3; doi:10.1093/eurheartj/ehx302

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