Nachrichten 24.04.2018

Intensive LDL-Reduktion: Senkung des Sterberisikos nur bei höheren Ausgangswerten?

Eine Senkung des LDL-Cholesterins reduziert das Sterberisiko. Dieser Nutzen ist aber wohl an Bedingungen geknüpft: Von einer Reduktion der Mortalität scheinen nur Patienten mit relativ hohen LDL-Ausgangswerten (> 100 mg/dl) zu profitieren, wie eine neue Metaanalyse nahelegt. 

Eine intensive LDL-senkende Therapie reduziert im Vergleich zu einer weniger intensiven Lipidsenkung sowohl die kardiovaskuläre Mortalität als auch die Gesamtsterberate. Die lebensverlängernde Wirkung dieser Therapie ist aber anscheinend vom LDL-Ausgangswert der Patienten abhängig: Nur wenn dieser höher als 100 mg/dl ist, ist einer neuen Metaanalyse zufolge  auch mit einer Reduktion der Mortalität zu rechnen. 

Auf den ersten Blick scheint diese Analyse bei der Entscheidung darüber, welche Patienten etwa additiv zu Statinen eine Therapie mit Ezetimib oder PCSK9-Hemmern zur Intensivierung der Lipidsenkung erhalten sollten, eine wertvolle Hilfe bieten zu können. Experten machen aber in einem Begleitkommentar zur Publikation  auf methodische Schwachpunkte aufmerksam und fordern zur definitiven Bestätigung der Ergebnisse weitere Analysen. 

Metaanalyse von Daten aus 34 Studien 

Mithilfe der aktuellen Metaanalyse wollte eine US-Forschergruppe um Dr. Jennifer Robinson aus Iowa City  die Frage klären, ob die in vielen klinischen Studien nachgewiesene Reduktion  von kardiovaskulärer Mortalität und Gesamtsterblichkeit durch LDL-senkende Lipidtherapien etwas mit der Höhe der LDL-Ausgangswerte der Studienteilnehmer zu tun gehabt hat. Dazu hat die Gruppe Daten aus 34 klinischen Studien zur Lipidsenkung mit Statinen, Ezetimib und den neueren PCSK9-Hemmern herangezogen. Das Spektrum erstreckte sich von den ersten, schon mehr als zwei Jahrzehnte zurückliegenden Statin-Studie wie 4S und WOSCOPS bis zur jüngst publizierten FOURIER-Studie mit dem PCSK9-Hemmer Evolocumab. Die im März 2018 vorgestellte, aber noch unpublizierte  ODYSSEY-Outcomes-Studie mit Alirocumab blieb dagegen außen vor. 

Von den Teilnehmern dieser Studien hatten 136.299 eine intensivere und 133.989 eine weniger intensive lipidsenkende Therapie erhalten – was klinisch einen Unterschied ausmachte. So war die intensivere LDL-Senkung im Vergleich zur weniger intensiven LDL-Reduktion mit einer moderaten Abnahme der Gesamtsterblichkeit (7,08% vs. 7,70%, relative Risikoreduktion: 8%) wie  auch einer niedrigeren kardiovaskulären Mortalität (3,48% vs. 4,07%, relative Risikoreduktion: 16%) assoziiert. 

Je höher LDL-Ausgangswert, desto stärker die Mortalitätssenkung 

Wie eine Meta-Regressionsanalyse ergab, ging die intensivere LDL-Senkung mit stärkeren Reduktionen der kardiovaskulären und Gesamtmortalität bei höheren LDL-Ausgangswerten  der Teilnehmer einher: Mit jeder Zunahme der LDL-Werte um 40 mg/dl ergab sich ein um 9% niedrigeres Risiko für die Gesamtmortalität und ein um 14% niedrigeres Risiko für die kardiovaskuläre Mortalität. 

Dieser prognostische Nutzen der stärkeren LDL-Senkung war aber nur bei LDL-Ausgangswerten von 100 mg/dl oder höher evident. Bei niedrigeren Ausgangswerten waren keine entsprechenden Assoziationen nachweisbar. Den größten Benefit bezüglich  Mortalitätssenkung  hatte die  Subgruppe der  Studienteilnehmer mit initialen LDL-Werten  von 160 mg/dl oder höher: Sie profitierte  von einer relativen Reduktion  des Sterberisikos um 28%. 

Auch im Hinblick auf Myokardinfarkte, Revaskularisationen und schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) waren die Risikoreduktionen durch intensive Lipidsenkung jeweils stärker bei höheren LDL-Ausgangswerten. Dagegen stand der Effekt auf Schlaganfälle in keiner Beziehung zum Ausgangs-LDL-Wert. 

Anders als in den älteren Statin-Studien konnte in neueren Studien zur Lipidsenkung wie IMPROVE-IT (mit Ezetimib) und FOURIER (mit Evolocumab) kein Effekt der jeweils geprüften Therapie auf die Mortalität nachgewiesen werden.  Robinson und ihre Kollegen glauben, dass ihre Studie dafür nun eine mögliche Erklärung liefert: Demnach könnten die relativ niedrigen LDL-Ausgangswerte der Teilnehmer dieser Studien der Grund gewesen sein, dass keine Reduktion der  Mortalität zustande kam. Nach ihrer Ansicht ist  der volle Gegenwert („bang for the buck“) einer  intensiveren lipidsenkenden Therapie dann zu bekommen, wenn bei dieser Therapie  auf  Patienten mit höheren Baseline-LDL-Werten fokussiert wird. 

Kommentatoren zeigen sich skeptisch 

Dr. Ann Marie Navar und Dr. Eric Peterson vom Duke University Medical Center  zeigen sich bezüglich dieser Schlussfolgerung in  einem begleitenden Kommentar  allerdings skeptisch. Ihr Haupteinwand gegen die Metaanalyse  der Gruppe um Robinson lautet, dass dabei nicht die Primärdaten der individuellen Patienten (patient-level data), sondern nur die aggregierten Daten der einzelnen Studien (study-level data) verwendet worden sind. Das sei aus methodischer Sicht problematisch.  Es lasse sich in diesem Fall nicht sicher sagen, ob die beobachteten Unterschiede der Therapien wirklich  der unterschiedlichen Höhe der Baseline-LDL-Werte oder anderen Unterschieden zwischen den Studien zuzuschreiben seien. 

Navar und Peterson plädieren dafür, bei der Entscheidung  über eine  intensivere Lipidsenkung  nicht nur den  LDL-Cholesterinwert der Patienten, sondern deren  Gesamtrisiko für kardiovaskuläre Ereignisse  zu berücksichtigen.  

Literatur

Navarese EP, et al.: Association between baseline LDL-C level and total and cardiovascular mortality after LDL-C lowering: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2018;319:1566-1579.

Navar AM, Peterson ED:  Challenges in interpreting the lipid-lowering trials: ecology vs biology. JAMA. 2018;319:1549-1551

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