Nachrichten 18.02.2019

International Stroke Conference 2019: Das ist neu in der Schlaganfall-Therapie

In mehreren Studien, die jüngst bei der International Stroke Conference (ISC 2019) in Honolulu vorgestellt worden sind, standen neue Optionen für die Therapie bei Schlaganfall auf dem klinischen Prüfstand. Einige haben sich als wirksam erwiesen, andere dagegen enttäuschten.

Eine duale Thrombozytenhemmung mit ASS und Clopidogrel war nach ischämischem Schlaganfall in Studien zwar in der Frühphase von klinischem Nutzen. Auf längere Sicht scheinen aber Nachteile dieser Therapie etwa in Form von Blutungen zu überwiegen. Japanische Untersucher wollten deshalb wissen, ob der Phosphodiesterase-3-Hemmer Cilostazol aufgrund eines niedrigeren Blutungsrisikos möglicherweise der bessere Partner für eine duale Langzeittherapie nach Schlaganfall ist.

Cilostazol für die Langzeitprophylaxe?

Klären sollte dies die CSPS.com-Studie (Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination), deren Ergebnisse Dr. Kazunori Toyoda vom National Cerebral and Cardiovascular Center in Suita, Japan, in einer „Late-breaking Trial“-Sitzung beim beim Kongress ISC 2018 vorgestellt hat. Danach ist es gelungen, mit Cilostazol in Kombination mit ASS oder Clopidogrel die Rate an Schlaganfall-Rezidiven im Vergleich zu ASS oder Clopidogrel allein zu halbieren: Nach knapp 1,5 Jahren war die Rezidivrate mit 4,7 versus 11,4 % im Fall einer Kombinationstherapie um 51 % niedriger als bei alleiniger Thrombozytenhemung mit ASS oder Clopidogrel (Hazard Ratio, HR 0,49; 95%-Konfidenzintervall, KI 0,31–0,76; p = 0,001).

Die Raten für schwere oder lebensbedrohende Blutungen waren mit 2,0 versus 2,7 % nicht signifikant unterschiedlich, ebenso die überraschend niedrigen Gesamtraten aller Blutungen (4,1 vs. 3,5 %).

An der Studie waren 1.879 Patienten mit nicht kardioembolischem ischämischem Schlaganfall beteiligt, die zuvor entweder ASS (75–100 mg/Tag) oder Clopidogrel (50–75 mg/Tag) eingenommen hatten und ein erhöhtes Risiko für ein Schlaganfall-Rezidiv aufwiesen. Sie sind auf eine duale Therapie in Kombination mit Cilostazol oder auf eine alleinige ASS- oder Clopidogrel-Therapie randomisiert worden. Die Zahl der tatsächlich randomisierten Patienten blieb allerdings in der wegen Rekrutierungsproblemen vorzeitig gestoppten Studie deutlich hinter der ursprünglich geplanten Teilnehmerzahl von rund 4.000 zurück. 

Sehr frühe Nitroglycerin-Gabe wirkt nicht protektiv

Enttäuscht hat dagegen die RIGHT-2-Studie. Sie sollte klären, ob eine sehr frühe, schon im Notarztwagen begonnene Blutdrucksenkung durch transdermale Nitroglycerin-Gabe per Pflaster im Vergleich zu einer Scheinbehandlung (sham) die ungünstigen funktionellen Folgen eines Schlaganfalls minimieren kann. Zwei kleinere Studien hatten zuvor einen möglichen Nutzen suggeriert.

RIGHT-2 zeigt aber nun das Gegenteil. Die Hoffnung, nach drei Monaten anhand der modifizierten Rankin-Skala als Maß für den Grad der Behinderung nach Schlaganfall positive Veränderungen zugunsten der frühen Blutdrucksenkung durch Nitroglycerin-Gabe nachweisen zu können, erfüllte sich nicht. Nitroglycerin habe zu keiner funktionellen Verbesserung geführt, musste Studienleiter Dr. Philip Bath von der University of Nottingham beim ISC 2018 eingestehen. Bei Patienten mit Hirnblutungen schien diese Behandlung die funktionellen Ergebnisse sogar verschlechtert zu haben.

An der von der British Heart Foundation unterstützten Studie waren 1.149 Patienten mit Verdacht auf Schlaganfall und systolischen Blutdruckwerten oberhalb von 120 mmHg beteiligt.

Intensive Blutdrucksenkung ohne klinischen Vorteil

Ebenso wie RIGHT-2 ist auch die beim ISC 2019 präsentierte ENCHANTED-Studie simultan im Fachblatt „The Lancet” publiziert worden. In dieser Studie ist bei für eine Thrombolyse geeigneten Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall der Effekt einer intensivierten versus standardmäßigen Blutdrucksenkung auf den funktionellen Status der Patienten nach 90 Tagen verglichen worden. Dabei ist über jeweils 72 Stunden ein systolischer Blutdruck von 130–140 mmHg oder von < 180 mmHg angestrebt worden. 

Insgesamt 2.196 Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall, von denen 1.466 (67,4 %) de facto eine Lyse-Therapie mit Alteplase erhalten hatten, waren an der Studie beteiligt. Der mittlere systolische Blutdruck über 24 Stunden betrug 144,3 mmHg bei intensivierter Therapie und 149,8 mmHg im Fall der den Leitlinien entsprechenden Therapie (p < 0,0001). 

Dieser Unterschied beim Blutdruck blieb jedoch ohne Einfluss auf den funktionellen Status (modifizierter Rankin Score) der Patienten nach 90 Tagen (Odds Ratio 1,01; 95%-KI 0,87–1,17; p = 0,8702). Auch die Tatsache, dass unter intensiver Therapie weniger Patienten eine intrakranielle Blutung erlitten hatten (14,8 vs. 18,7 %), spiegelte sich nicht in einer klinischen Verbesserung wider.

Die Strategie der intensiveren Blutdrucksenkung hat sich somit zumindest als sicher erwiesen. Sie scheint zudem das Potenzial zu besitzen, das Risiko für intrakranielle Blutungen minimieren zu können. Warum die beobachtete Abnahme entsprechender Blutungen keine funktionellen Verbesserungen zur Folge hatte, bedarf dagegen noch einer weiteren Klärung.

SHINE-Studie: Intensivierte antiglykämische Therapie ist keine Option

Auch die randomisierte kontrollierte SHINE-Studie (Stroke Hyperglycemia Insulin Network Effort) scheint auf den ersten Blick eine „negative“ Studie zu sein. Für Studienleiterin Dr. Karen C. Johnston, Neurologin an der University of Virginia in Charlottesville, geht eine solche Qualifizierung aber an der Sache vorbei. Denn die Studie sei so konzipiert worden, dass sie auf jeden Fall eine herrschende Unklarheit beseitigen und eine klare Antwort liefern würde – und die habe sie auch geliefert.

Ausgehend von der Beobachtung, dass eine bei akutem Schlaganfall bestehende Hyperglykämie mit einem schlechteren funktionellen Outcome assoziiert ist, war es das Ziel dieser Studie, Wirksamkeit und Sicherheit einer intensivierten und bis zu 72-stündigen Blutzucker-Kontrolle per Insulin-Infusion (Zielbereich 80–130 mg/dl) im Vergleich zur subkutanen Standardtherapie („sliding scale“) mit Insulin (Zielbereich 80–79 mg/dl) zu prüfen. Darüber, welche von beiden Strategien die bessere ist, ist in Fachkreisen viel diskutiert worden – bisher ohne Ergebnis

Die SHINE-Studie stellt nun klar: Eine intensive intravenöse Insulintherapie ist im Hinblick auf den funktionellen Status der Betroffenen nach erlittenem Schlaganfall nicht besser als eine Standardtherapie. Da sie zudem das Risiko für Hypoglykämien zu erhöhen scheint, ist sie für das Therapiemanagement bei akutem Schlaganfall künftig ohne Bedeutung.

An der Studie nahmen 1.151 Patienten mit Hyperglykämie teil, bei denen innerhalb von 12 Stunden nach akutem Schlaganfall entweder eine intensivierte oder eine standardmäßige subkutane Insulintherapie gestartet worden war. Zum Zeitpunkt 90 Tage nach dem Akutereignis war kein Unterschied bezüglich der funktionellen Verbesserung (modifizierte Rankin-Skala) in Relation zum Ausgangsbefund zwischen beiden Gruppen auszumachen. Bei 2,6 % der Patienten führte die intensivierte Therapie zu schweren Hypoglykämien, während alle Patienten der Vergleichsgruppe davon verschont blieben.

Man wisse jetzt, wie man diese Patienten behandeln müsse, betonte Studienleiterin Johnston. Es sei klar gezeigt worden, dass eine auf niedrigere Blutzucker-Zielwerte ausgerichtete Insulin-Infusion nicht der richtige Weg sei. Besser und wesentlich einfacher sei es, den Blutzucker mit einer subkutanen Insulintherapie auf einen Wert unter 180 mg/dl zu senken.

Pioglitazon reloaded: Erfolg in der Schlaganfall-Prophylaxe

Der Insulinsensitizer Pioglitazon ist als Antidiabetikum in Deutschland kaum noch von Bedeutung, macht aber in der Schlaganfall-Prophylaxe immer noch von sich reden. Nach neuesten Informationen scheint die Substanz bei Patienten mit Schlaganfall/TIA und „Prädiabetes“ Herzinfarkte und Schlaganfall-Rezidive deutlich verringern zu können.

Das legen zumindest neue Ergebnisse einer Post-hoc-Analyse der IRIS-Studie (Insulin Resistance Intervention After Stroke) nahe, die von Dr. David Spence vom Robarts Research Institute in London, Kanada, beim ISC 2019 vorgestellt und zeitgleich in „JAMA Neurology“ publiziert worden sind. Die neue Subanalyse stützt sich auf Daten von 2.885 IRIS-Studienteilnehmern mit Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte, die gemäß den Kriterien der American Diabetes Association auch einen „Prädiabetes“ (HbA1c 5,7–6,4% oder Nüchtern-Glukose 100–125 mg/dl) aufwiesen. Darunter waren wiederum 1.454 Teilnehmer, die zudem bezüglich der protokollgemäßen Pioglitazon-Einnahme eine relativ hohe Therapieahärenz gezeigt hatten.

In der selektierten Subgruppe mit „Prädiabetes“ und hoher Adhärenz (Per-Protokoll-Analyse) war die Pioglitazon-Behandlung mit einer um mehr als 40 % niedrigeren Rate für die kombinierten Ereignisse Schlaganfall und Herzinfarkt assoziiert (HR 0,57; 95%-KI 0,39–0,84). Die Schlaganfallrate war um 36 % (HR 0,64; 95%-KI 0,42–0,99) und das Risiko für neu aufgetretenen Diabetes um mehr als 80 % (HR 0,18; 95%-KI 0,10–0,33) niedriger.

Die Ergebnisse der Intention-to-Treat-Analyse bei Patienten mit „Prädiabetes“ gehen in die gleiche Richtung, bei jedoch geringer ausgeprägten Risikoreduktionen. Auf der Negativseite der unerwünschten Begleiteffekte waren mehr Frakturen, Ödeme und Gewichtzunahmen unter Pioglitazon zu verzeichnen.

Literatur

Präsentationen in „Late-breaking Trials“-Sitzungen bei der International Stroke Conference 2019, 6. – 8. Februar 2019, Honolulu

Prehospital transdermal glyceryl trinitrate in patients with ultra-acute presumed stroke (RIGHT-2): an ambulance-based, randomised, sham-controlled, blinded, phase 3 trial - The RIGHT-2 Investigators. The Lancet, doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30194-1

Anderson S.C. et al.: Intensive blood pressure reduction with intravenous thrombolysis therapy for acute ischaemic stroke (ENCHANTED): an international, randomised, open-label, blinded-endpoint, phase 3 trial. The Lancet 2019, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30038-8

Spence JD, et al. Pioglitazone therapy in patients with stroke and prediabetes: a post hoc analysis of the IRIS randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2019

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