Nachrichten 25.11.2016

Ist Statinunverträglichkeit genetisch bedingt?

Unter Statinen auftretende Muskelschmerzen könnten einer genetischen Prädisposition geschuldet sein. Darauf deutet eine genomweite Assoziationsanalyse hin. Diese Entdeckung könnte ein Schritt zu einer personalisierten Statintherapie sein.

Fünf bis zehn Prozent der kardiovaskulären Hochrisikopatienten beenden vermutlich ihre Statintherapie, weil sie darunter Muskelbeschwerden entwickeln, erinnerte Dr. Erik Stroes aus Amsterdam auf dem AHA-Kongress in New Orleans.

Da diese Beschwerden aber meist auf subjektiven Angaben basieren und objektive Veränderungen wie Kreatininkinase-Erhöhungen selten messbar sind, stehen einige Experten dieser vermeintlichen Unverträglichkeit misstrauisch gegenüber. So wird die in Beobachtungsstudien recht hohe Prävalenz dieser Beschwerden u. a. auf negative Berichterstattungen über Statine und den damit einhergehenden Nocebo-Effekt geschoben. In randomisierten Studien liegt die Prävalenz von Statin-bedingten Myopathien gerade einmal bei 5%.

Genomanalyse bei Patienten mit objektivierbaren Muskelschmerzen

Wie Stroes vermutet, könnte die Ursache für unter Statinen auftretende Muskelbeschwerden aber auch in den Genen liegen. Immerhin sind genetische Varianten bekannt, die das individuelle Ansprechen auf eine Statintherapie beeinflussen und die somit auch bei der Statinunverträglichkeit eine Rolle spielen könnten.
Seine Arbeitsgruppe nahm deshalb eine Genomanalyse jener 149 Patienten vor, die in der GAUSS 3-Studie eine objektivierbare Statinunverträglichkeit zeigten. Als Kontrolle dienten Patienten aus den Studien RUTHERFORD-1 und 2, LAPLACE-TIMI57 und GAUSS 3, bei denen unter einer Hochdosis-Statintherapie keine entsprechenden Nebenwirkungen aufgetreten waren. 

Zur Erinnerung: In der ersten Phase der GAUSS 3-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit des PCSK9-Hemmers Evolucumab wurden Patienten mit Statinunverträglichkeit verblindet im Wechsel mit Atorvastatin oder Placebo über jeweils zehn Wochen hinweg behandelt. Nur diejenigen, die unter Atorvastatin, nicht jedoch unter Placebo wiederkehrende Muskelbeschwerden verspürten (42,6%), wurden überhaupt für die zweite Studienphase zugelassen.

Risikoallele identifiziert

Genau bei diesen Patienten – also jene mit objektivierbarer Statinunverträglichkeit – ließen sich Einzelnukleotid-Polymorphismen („single nucleotide polymorphisms“, SNPs) nachweisen, die mit einem erhöhten Risiko assoziiert sind, unter Statinen Muskelbeschwerden zu entwickeln. So gingen SNPs in den Chromosomen chr2q21 und chr17q24 mit einem etwa 2,3 bis 4,8-fach erhöhten Risiko einher. Für Träger eines Allels im Chr21q22 war die Wahrscheinlichkeit für solche Beschwerden hingegen nur halb so hoch.

Wichtige Gene für die Funktion der Muskulatur 

Das im chr2q21 liegende MGAT5-Gen codiert für ein Enzym, das bei der Biosynthese von Glykoproteinen beteiligt ist. Mgat5-defiziente-Mäuse würden unter einem gestörten Glukosemetabolismus im Skelettmuskel, weniger Skelettmuskelfasern und vermehrten Muskelsterben leiden, berichtete Stroes. Andere in dieser Analyse identifizierte Risikoallele betreffen Gene, die für die mitochondriale Energiegewinnung wichtig sind und daher eine Erklärung für das Auftreten Statin-bedingter Muskelbeschwerden sein könnten. 

Für 20 Kandidatengene, die im Zusammenhang mit Statin-Plasmakonzentrationen sowie der Pathophysiologie von Myopathien bzw. Myalgien gebracht werden, fand sich allerdings keine entsprechende Assoziation. 

Polygenetischer Risikoscore 

Wie Stroes betonte, müssen die hier gefundenen Risikoallele erst an weiteren unabhängigen Patientenpopulationen bestätigt werden. Die Entwicklung eines polygenetischen Risikoscores könne es dann vielleicht möglich machen, jene Patienten zu identifizieren, die unter einer Statintherapie wahrscheinlich eine objektivierbare Unverträglichkeit aufzeigen werden. Vorstellbar wäre etwa eine personalisierte Statintherapie, bei der sich die Wahl des Statins nach dem genetischen Risikoprofil des Patienten orientiert.

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Vortrag von T. Schmidt/© DGK 2019
Vortrag von St. Massberg/© DGK 2019
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Vortrag Priv.-Doz. Dr. Hans-Jörg Hippe Jahrestagung DGK 2018/© DGK