Nachrichten 18.05.2018

Kein Erfolg mit Rivaroxaban in der Prävention nach Schlaganfällen unbekannter Ursache

Die Erwartung war groß, dass der Faktor-Xa-Hemmer  Rivaroxaban in der Sekundärprävention nach Schlaganfällen unbekannter Ursache den Plättchenhemmer ASS an Wirksamkeit überbieten würde.  Doch dazu hat es in der NAVIGATE ESUS-Studie überraschenderweise nicht gereicht.

Die Studienautoren sind ebenso überrascht wie enttäuscht: Dass der Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxaban in der Rezidivprophylaxe bei Patienten mit Schlaganfällen, deren Ursachen nicht genau auszumachen waren, nicht besser dasteht als der Plättchenhemmer  Acetylsalicyksäure (ASS), hätten sie nicht erwartet. Doch genau dies ist am Ende in der randomisierten Studie NAVIGATE ESUS herausgekommen.

Kein Unterschied beim primären Endpunkt

Für die Studie sind gezielt Patienten mit als ESUS (Embolic Stroke of Undetermined Source) klassifizierten Schlaganfällen ausgewählt worden. Für diese die ungenaue Bezeichnung „kryptogen“ ersetzende Klassifizierung sind spezifische Kriterien erstellt worden (nicht-lakunärer Schlaganfall, keine relevanten Stenosen der extra- oder intrakraniellen Gefäße, keine Quellen für kardioembolische Schlaganfälle wie Vorhofflimmern). Geschätzt wird, dass etwa 20% aller Schlaganfälle unter die  Kategorie ESUS fallen.

Insgesamt 7213 Patienten mit Hirninsulten dieses Typs sind in die randomisierte Studie aufgenommen und rezidivprophylaktisch entweder mit Rivaroxaban (15 mg einmal täglich) oder ASS (100 mg einmal täglich) behandelt worden. Schon seit Oktober 2017 ist bekannt, dass die Studie bei bis dato äquivalenter Wirksamkeit beider Therapieregime mangels realistischer Aussichten auf nachweisbare Unterschiede vorzeitig gestoppt worden ist. Nun hat der kanadische Studienleiter Dr. Robert G. Hart aus Hamilton die Ergebnisse im Detail bei der European Stroke Organisation Conference in Göteborg vorgestellt, simultan erfolgte die Publikation im „New England Journal of Medicine“.

Danach waren die Raten für den primären Studienendpunkt (Schlaganfälle jeglichen Typs oder systemische Embolien) nach einem Jahr mit 5,1% (Rivaroxaban) und 4,8% (ASS) nicht signifikant unterschiedlich. Die Rate für rezidivierende ischämische Schlaganfälle war mit 4,7% in beiden Gruppen identisch.

Mehr Blutungen unter Rivaroxaban

Signifikant war jedoch der Unterschied bei schweren Blutungen, die unter Rivaroxaban häufiger auftraten als unter ASS (1,8% vs. 0,7% pro Jahr). Und auch die Zahl hämorrhagischer Schlaganfälle war im Rivaroxaban-Arm der Studie höher als im ASS-Arm (13 vs. 2 Ereignisse).

Aufgrund der Erfolge in der Prävention embolischer Schlaganfälle bei Patienten mit Vorhofflimmern lag die Erwartung nahe, dass Antikoagulanzien auch bei Patienten mit ESUS präventiv wirksamer sind als der häufig  eingesetzte Plättchenhemmer ASS. Hoffnung wurde dabei vor allem in neue bzw. Nicht-Vitamin-K-abhängige oralen Antikoagulanzien (NOAK) gesetzt. Diese Hoffnung hat nun einen Dämpfer erhalten.  Ob eine ähnlich angelegte große Studie mit Dabigatran (RE-SPECT ESUS) bessere Ergebnisse für die Antikoagulation mit einem NOAK bescheren wird, bleibt abzuwarten.

Warum ist der Erfolg ausgeblieben?

Darüber, warum Rivaroxaban in NAVIGATE ESUS keine stärkere Wirkung als ASS gezeigt hat, wird derzeit noch spekuliert. Eine triftige Erklärung ist noch nicht gefunden worden.

Tatsache ist, dass Rivaroxaban in anderen Studien das Risiko für Schlaganfälle deutlich reduziert hat. Allerdings unterscheiden sich diese Studien in puncto Patientenpopulation und geprüfte Therapieregime erheblich von der NAVIGATE ESUS-Studie. In der ROCKET-AF-Studie ist bei Patienten mit Vorhofflimmern durch Rivaroxaban (in der gleichen 15 mg-Dosierung wie in NAVIGATE ESUS) das Risiko für Schlaganfälle und systemische Embolien signifikant verringert worden. Dass es in der  NAVIGATE ESUS-Studie nicht geklappt hat, könnte als Indiz dafür gedeutet werden, dass Vorhofflimmern bei der Entstehung von Schlaganfall-Rezidiven in dieser Studie wohl ohne Bedeutung war.

Auch in der großen COMPASS-Studie, in der es um die Sekundärprävention bei klinisch stabilen Patienten mit vaskulären Erkrankungen (vor allem KHK, aber auch PAVK) ging,  war Rivaroxaban im Hinblick auf die Prävention von Schlaganfällen erfolgreich. Allerdings war das geprüfte Therapieregime in dieser Studie ein ganz anderes.  Durch kombinierte Behandlung mit  Rivaroxaban in sehr niedriger Dosis (2,5 mg zweimal täglich) plus ASS (100 mg einmal täglich) wurde die Inzidenz von ischämischen oder ursächlich unklaren Schlaganfällen im Vergleich zur alleinigen ASS-Therapie praktisch halbiert (0,7% vs. 1,4%, Hazard Ratio 0,51, p < 0,001). Der Anteil der Patienten mit einem Schlaganfall in der Vorgeschichte war in COMPASS mit knapp 4% sehr niedrig. 

Es wäre interessant zu wissen, wie das in COMPASS erfolgreiche Rivaroxaban/ASS-Regime wohl in der NAVIGATE ESUS-Studie abgeschnitten hätte. NAVIGATE ESUS-Studienleiter Robert G. Hart ließ jedenfalls durchblicken, dass er im Fall einer Neuauflage der Studie dann wahrscheinlich lieber auf die Karte niedrig dosiertes Rivaroxaban plus ASS setzen würde. Ob diese Karte auch bei Patienten mit Schlaganfällen des ESUS-Typs tatsächlich sticht, muss natürlich noch bewiesen werden.

Literatur

Hart R.G. et al.: Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke of Undetermined Source, N Engl J Med 2018, online 16. Mai, DOI: 10.1056/NEJMoa1802686

 

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