Nachrichten 25.05.2017

PFO-Verschluss bei „kryptogenem” Schlaganfall: Am Ende doch von Vorteil?

Der Verschluss eines offenen Foramen ovale bei „kryptogenem“ Schlaganfall ist bis heute eine umstrittene Therapiemaßnahme. Jetzt sind gleich zwei randomisierte Studien vorgestellt worden, die beide eine signifikante Reduktion von Schlaganfall-Rezidiven durch implantierte Verschluss-Systeme zu belegen scheinen.

Etwa jeder vierte Mensch lebt mit einem offenen oder persistierenden Foramen ovale (kurz PFO), also einer Öffnung im Septum zwischen beiden Herzvorhöfen als Überbleibsel des fetalen Kreislaufs. Dieser „Kurzschluss" steht im Verdacht, an der Entstehung  von Schlaganfällen mit unbekannter Ursache („kryptogener“ Schlaganfall), die schon in relativ jungen Jahren auftreten, ursächlich beteiligt zu sein.

Dass ein PFO-Verschluss mithilfe eines per Katheter implantierten schirmförmigen Verschluss-Systems (Okkluder) bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall Rezidivinsulte effektiver verhindert als eine medikamentöse Therapie, ist nach wie vor strittig. In drei klinischen Studien, in denen ein perkutaner PFO-Verschluss mit einer medikamentösen Therapie (ASS bzw. orale Antikoagulation) verglichen wurde, konnte ein relevanter Vorteil der interventionellen Therapie bislang nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden.

Jetzt scheinen gleich zwei Studien die Datenlage zugunsten der interventionellen Okkluder-Therapie zu verändern. Sowohl die CLOSE- als auch die Gore-REDUCE-Studie sind jüngst bei der 3. European Stroke Organisation Conference (ESOC) in Prag vorgestellt worden.

An der dreiarmigen CLOSE-Studie waren 32 Zentren in Frankreich sowie zwei Zentren in Deutschland beteiligt. Insgesamt 663 ausgewählte Patienten (geplant waren rund 900 Teilnehmer) mit PFO und Vorhofseptum-Aneurysma, bei denen ein Schlaganfall unbekannter Ursache aufgetreten war, erhielten entweder eine endovaskuläre Okkluder-Behandlung (plus Langzeit-Plättchenhemmung) oder eine orale Antikoagulation oder eine  alleinige  Plättchenhemmung. Die mittlere Follow-up-Dauer betrug 5,3 Jahre.

Kein Schlaganfall im Okkluder-Arm

Wie Studienleiter Prof. Jean-Louis Mas vom  Hôpital Sainte-Anne, Paris, berichtete, ging der PFO-Verschluss mit einer signifikanten Reduktion von rezidivierenden Hirninsulten im Vergleich zur alleinigen Plättchenhemmung einher (Hazard Ratio: 0.03,  p < 0.001). Während im Plättchenhemmer-Arm 14 Ereignisse auftraten, war im Okkluder-Arm laut Mas kein Schlaganfall zu verzeichnen.

In der Gruppe mit oraler Antikoagulation war die Rate an Schlaganfall-Rezidiven zwar nur etwa halb so hoch wie unter plättchenhemmender Prophylaxe, der Unterschied war jedoch nicht signifikant  (HR 0.43,  p=0.17). Mas sprach von einem „Trend in Richtung Überlegenheit“.

„Daten werden die Praxis verändern“

„Diese Daten werden die klinische Praxis bei Patienten mit  kryptogenem Schlaganfall und Vorhofseptum-Aneurysma oder großem Shunt verändern,” prognostizierte  Mas in einer ESOC-Pressemitteilung: „Ich glaube auch, dass die Frage, ob ein PFO bei dieser Subgruppe von Patienten verschlossen werden soll oder nicht, durch diese Daten beantwortet worden ist – die Antwort ist ja”.

Allerdings war in Zusammenhang mit dem PFO-Verschluss eine Zunahme  von zumeist periprozedural aufgetretenem  Vorhofflimmern zu beobachten. Eine Analyse zu möglichen Auswirkungen dieser Komplikation auf längere Sicht stehe noch aus, so Mas.

Auch in der von Studienleiter Prof. Scott Kasner von der University of Pennsylvania, Philadelphia, vorgestellten Gore-REDUCE-Studie  hatte der PFO-Verschluss die Nase vorn. Für diese Studie sind an 63 Zentren in sieben Ländern 664 Patienten mit PFO und kryptogenem Schlaganfall oder transienter ischämischer Attacke (TIA)   rekrutiert worden.

Sie wurden im Verhältnis 2:1 zwei Gruppen zugeteilt, in denen die Behandlung aus der Implantation eines Septumokkluders (GORE® Helex oder GORE® CARDIOFORM) plus Plättchenhemmung oder aus alleiniger Plättchenhemmung bestand. Die Follow-up-Dauer betrug mindestens zwei und maximal fünf Jahre.

Der PFO-Verschluss war in dieser Studie  mit einer relative Reduktion von klinisch manifesten ischämischen Schlaganfällen um 77% im Vergleich zur Plättchenhemmung assoziiert (HR 0.23, p=0.001). Das Risiko  für neue Hirninfarkte – dieser  „co-primäre” Endpunkt schloss auch klinisch stumme und nur per Bildgebung objektivierbare Hirnläsionen ein – wurden relativ um 49% verringert (RR 0.51,  p=0.024). Auch in dieser Studie  war das Risiko für Vorhofflimmern in der periprozeduralen Phase erhöht (6.6% vs. 0.4%, p<0.001).

Number needed to treat von 28

Rechnerisch mussten nach Angaben von Kasner 28 Patienten mit dem Septumokkluder versorgt werden, um innerhalb von zwei Jahren ein Ereignis zu verhindern (number needed to treat: 28 über zwei Jahre). Nach seiner Ansicht liefern „diese Daten klare und definitive Evidenz,  dass ein  PFO-Verschluss bei dieser Patientenpopulation von Vorteil ist.”

Warum sich die Ergebnisse beider Studie trotz ähnlicher Einschlusskriterien so positiv von denen der 2013 publizierten RESPECT-Studie abheben, ist unklar. Im Fall der  RESPECT-Studie,  an der 980 Patienten mit PFO und kryptogenem Schlaganfall beteiligt waren, hatte die primäre Analyse (Intention-to-treat) auf Basis einer medianen Follow-up-Dauer von 2,1 Jahren zunächst keinen signifikanten Vorteil des PFO-Verschlusses ergeben.

Erst in auf längerer Beobachtungsdauer gründenden Analysen kam dann doch ein Vorteil der Okkluder-Behandlung zum Vorschein. Rezidivinsulte, die auf fassbare Ursachen wie Vorhofflimmern zurückzuführen waren und deshalb als „nicht-kryptogen“ und  durch PFO-Verschluss nicht verhinderbar eingestuft wurden, blieben von diesen Analysen ausgeschlossen. 

In RESPECT hat es gedauert

Nach den beim TCT-Kongress 2016 vorgestellten finalen Ergebnissen, denen  eine mittlere Beobachtungsdauer von nunmehr 5,9 Jahren zugrunde liegt, wurde das Risiko für jegliche ischämische Schlaganfall-Rezidive durch den PFO-Verschluss signifikant um 45% reduziert (p=0,046). Speziell für kryptogene ischämische Rezidivinsulte ergab sich eine signifikante relative Risikoreduktion um 62% (p=0,007). Wurden nur die Daten von Patienten im Alter unter 60 Jahren herangezogen, betrug die Risikoreduktion 58% (p=0,01).

Der absolute Nutzen fiel aufgrund der relativ niedrigen Ereignisrate bescheidener aus: So waren im langen Gesamtzeitraum in der Kontrollgruppe 23 und in der Okkluder-Gruppe zehn Ereignisse zu verzeichnen, also 13 kryptogene Schlaganfall-Rezidive weniger.

Auf Basis dieser Daten hat  US-Gesundheitsbehörde FDA im Oktober 2016  das in der Studie getestete  Amplatzer-System zur Rezidivprophylaxe bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall und PFO in den USA zugelassen.

Literatur

CLOSE- und Gore-REDUCE-Studie: Vorgestellt bei der 3. European Stroke Organisation Conference, 16. – 18 Mai, Prag

Thaler D.: RESPECT: Final long-term outcomes from a prospective, randomized trial of PFO closure in patients with cryptogenic stroke. Vorgestellt beim Kongress TCT 2016, 1. November 2016, Washington, DC.
Carroll JD, Thaler DE, et al., on behalf of the RESPECT Investigators. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med 2013;368:1092-100.

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