Der seit langem geführte Streit darüber, ob der Verschluss eines offenen Foramen ovale bei „kryptogenem“ Schlaganfall ischämischen Schlaganfall-Rezidiven  vorbeugt oder nicht, scheint entschieden zu sein. Gleich drei aktuell publizierte Studien belegen einen entsprechenden Nutzen von implantierten Verschluss-Systemen.

Etwa jeder vierte Mensch lebt mit einem offenen oder persistierenden Foramen ovale (kurz PFO), also einer Öffnung im Septum zwischen beiden Herzvorhöfen als Überbleibsel des fetalen Kreislaufs. Diese „Kurzschluss" steht im Verdacht, ein Übertreten von Emboli aus dem venösen in das arterielle Gefäßsystem zu ermöglichen („paradoxe Embolien“) und so ursächlich an der Entstehung von Schlaganfällen unbekannter Ursache („kryptogener“ Schlaganfall) in relativ jungen Jahren beteiligt zu sein.

Während drei ältere Studien enttäuschten …

Dass ein PFO-Verschluss mithilfe von per Katheter implantierten Verschluss-Systemen (Okkluder) bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall ischämische Schlaganfall-Rezidive effektiver verhindert als eine medikamentöse Therapie, war bis vor kurzem  noch strittig. In drei 2012 und 2013 publizierten  Studien (CLOSURE I, PC-Studie, RESPECT) konnte ein relevanter Vorteil des perkutanen PFO-Verschlusses im Vergleich zu einer medikamentösen Therapie (ASS bzw. orale Antikoagulation)  nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden.

…  liefern drei neue Studien positive Daten

Die Ergebnisse von drei aktuell im „New England Journal of Medicine“ veröffentlichten Studien (REDUCE, CLOSE, RESPECT extended follow up) lassen das Pendel nun jedoch klar zugunsten der interventionellen Okkluder-Therapie ausschlagen.

Wie ist das zu erklären? Auf den ersten Blick fällt auf, dass die Beobachtungsdauer in den drei neuen Studien länger war als in den drei älteren Studie. Das allein dürfte den Umschlag ins Positive aber wohl nicht hinreichend erklären. Wichtiger könnten strengere Kriterien für die Auswahl der Studienteilnehmer gewesen sein. So ist verstärkt darauf geachtet worden, dass bei als geeignet erscheinenden  Patienten ein PFO mit zumindest mittelgroßem bis großem interatrialer Shunt oder mit Vorhofseptum-Aneurysma bestand.

Dies war vor allem in der  CLOSE-Studie der Fall. In diese Studie sind zwischen 2008 und 2016 insgesamt 663 Patienten im (Durchschnittsalter rund 44 Jahre) mit Schlaganfall unbekannter Ursache und PFO  aufgenommen worden. Etwa zwei Drittel der Teilnehmer hatten ein PFO mit großem interatrialem Shunt, die übrigen ein PFO mit leichtem bis großen  Shunt und  Vorhofseptum-Aneurysma. Nach Randomisierung  erhielten sie entweder eine endovaskuläre Okkluder-Behandlung (plus Langzeit-Plättchenhemmung) oder eine orale Antikoagulation oder eine  alleinige  Plättchenhemmung. Die mittlere Follow-up-Dauer betrug 5,3 Jahre.

CLOSE: Kein einziger Schlaganfall nach PFO-Verschluss

Der PFO-Verschluss führte in dieser Studie zu einer signifikanten Reduktion von rezidivierenden ischämischen Schlaganfällen im Vergleich zur alleinigen Plättchenhemmung (Hazard Ratio: 0.03,  p < 0.001). Während im Plättchenhemmer-Arm 14 Ereignisse auftraten, war nach perkutaner Okkluder-Implantation kein einziger Schlaganfall zu verzeichnen. Die meisten Schlaganfälle – nämlich neun - traten bei Patienten auf, die sowohl ein PFO  als auch ein Vorhofseptum-Aneurysma aufwiesen.

In der Gruppe mit oraler Antikoagulation war die Rate an Schlaganfall-Rezidiven etwa halb so hoch wie unter plättchenhemmender Prophylaxe (3 vs.7 Ereignisse; HR 0.43). Bezüglich dieses Vergleichs lassen sich aus der Studie aufgrund der geringen Teilnehmerzahlen in den verglichenen Gruppen jedoch keine zuverlässigen Schlussfolgerungen ziehen.

Im Zusammenhang mit dem PFO-Verschluss wurde eine Zunahme  von zumeist periprozedural aufgetretenem  Vorhofflimmern zu beobachten.

GoreREDUCE: Risikoreduktion um 77%

Auch in der Gore-REDUCE-Studie  ging der PFO-Verschluss aus dem Vergleich mit einer reinen Plättchenhemmer-Prophylaye als Sieger hervor. An dieser Studie waren 664 Patienten (mittleres Alter: 45 Jahre) mit PFO und kryptogenem Schlaganfall beteiligt. Rund 80% hatten ein PFO mit mittelgroßem bis großem Shunt, rund 20% ein Vorhofseptum-Aneurysma.

Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 auf zwei Gruppen randomisiert, in denen die Behandlung aus der Implantation eines Septumokkluders plus Plättchenhemmung oder aus alleiniger Plättchenhemmung bestand. Die Follow-up-Dauer betrug im Median 3,2 Jahre.

In dieser Zeit wurden ischämische Schlaganfall-Rezidive bei sechs Patienten (1,4%) in der Gruppe mit PFO-Verschluss und bei 12 Patienten (5,4%) in der Gruppe mit alleiniger Plättchenhemmung registriert – was einer signifikanten  relativen Risikoreduktion um 77% entspricht (HR 0.23, p=0.002).

Die Inzidenz von neuen Hirninfarkten – dieser  „co-primäre” Endpunkt schloss klinisch manifeste ebenso wie klinisch stumme, nur per Bildgebung objektivierbare Hirnläsionen ein – wurden relativ um 49% verringert (Inzidenz: 5,7% vs. 11,3%; relatives Risiko: 0.51,  p=0.04). Die Analyse von ausschließlich stummen Infarkten ergab keinen signifikanten Unterschied (4,4% vs. 4,5%). Auch in Gore-REDUCE-Studie  war das Risiko für neu aufgetretenes Vorhofflimmern in der periprozeduralen Phase signifikant erhöht.

Rechnerisch mussten 28 Patienten mit dem Septumokkluder versorgt werden, um innerhalb von zwei Jahren ein Ereignis zu verhindern (Number Needed to Treat: 28 über zwei Jahre). In der CLOSE-Studie kam man auf eine NNT von 20, um in fünf Jahren einen Schlaganfall zu vermeiden.

RESPECT: Geduld wird belohnt

Die  2003 gestartete RESPECT-Studie kommt in der Geschichte der klinischen Erforschung des PFO-Verschlusses mit jeweils unterschiedlichen Ergebnissen gleich doppelt vor. Im Fall dieser Studie,  an der 980 Patienten mit PFO und kryptogenem Schlaganfall beteiligt waren, hatte die primäre Analyse (Intention-to-treat) nach einer medianen Follow-up-Dauer von 2,1 Jahren zunächst keinen signifikanten Vorteil des PFO-Verschlusses ergeben.

Bei diesem bereits 2013 publizierten Ergebnis blieb es aber nicht. Denn die Studie ging danach in die Verlängerung (extended follow-up period). Und siehe da: Die nach einer medianen  Beobachtungsdauer von 5,9 Jahren in einer „exploratorischen“ Analyse ermittelten Ergebnisse, die aktuell ebenfalls publiziert wurden,  spiegeln nun doch signifikante Unterschiede zugunsten des PFO-Verschlusses wider. Während die relativen Reduktionen imposant erscheinen, fallen die absoluten Unterschiede dabei eher gering aus.

So wurde das Risiko für jegliche ischämische Schlaganfall-Rezidive durch den PFO-Verschluss relativ  um 45% reduziert (18 vs. 28 Ereignisse; HR 0,55, p=0,046). Absolut betrachtet machen somit zehn Ereignisse den Unterschied aus.

62% weniger „kryptogene“ Rezidivereignisse

Wurden ausschließlich als „kryptogen“ erachtete Rezidivinsulte berücksichtigt, betrug die  relative Risikoreduktion 62% (10 vs. 23 Ereignisse; HR 0,38, p=0,007). Hier sind es in knapp sechs Jahren 13 Ereignisse weniger. Schlaganfall-Rezidive mit  identifizierbarer Ursache wie Vorhofflimmern, die als „nicht-kryptogen“ und  somit durch PFO-Verschluss nicht beeinflussbar eingestuft wurden, blieben von dieser Analyse ausgeschlossen. 

Einen Unterschied zu Ungunsten der Okkluder-Therapie gab es im Hinblick auf venöse Thromboembolien:  Lungenembolien (HR 3,48, p=0,04)  und tiefe Beinvenenthrombose (HR 4,44, p=0,14)  waren in dieser Gruppe häufiger als in der medikamentös behandelten Vergleichsgruppe zu verzeichnen.