Was subklinische Entzündungsprozesse zum „residualen“ Risiko bei KHK beitragen

KHK-Patienten, bei denen nach perkutaner Koronarintervention (PCI) Anzeichen für dauerhafte subklinische Entzündungsprozesse bestehen, haben ein erhöhte Sterberisiko, ergab eine neue Studie. Die Autoren erhoffen sich neue antiinflammatorische Therapieansätze zur weiteren Risikoreduktion.

Subklinische Entzündungsprozesse, wie sie etwa in erhöhten Werten für den Marker hs-CRP (hochsensitives C-reaktives Protein) zum Ausdruck kommen, stehen als mögliche pathogenetische Komponente der  Atherosklerose-Entwicklung schon seit langem im Blickpunkt der kardiovaskulären Forschung. Dass solche inflammatorischen Veränderungen bei KHK-Patienten ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko signalisieren, hat sich in epidemiologischen Studien vielfach  bestätigt – so auch in der aktuellen  Studie  einer internationalen Forschergruppe um die US-Kardiologin Dr. Roxana Mehran aus New York.

Die Gruppe hat sich für ihre retrospektive Analyse zunächst Registerdaten von knapp 35.000 KHK-Patienten angeschaut, die zwischen 2009 und 2016 einer PCI unterzogen worden waren. In diesem Kollektiv machten die Untersucher dann 7.026 Patienten (30,8%)  ausfindig, bei denen mindestens zweimal im Abstand von mindestens vier Wochen der Entzündungsparameter hs-CRP gemessen worden war.

„Residuales inflammatorisches Risiko“  bestimmt

Auf Basis der erhaltenen hs-CRP-Werte wurden diese Patienten dann gemäß ihrem „residualen inflammatorischen Risiko“ (RIR) in vier Klassen eingeteilt.  Als erhöht wurde dieses entzündlich bedingte „Restrisiko“ bei einem hsCRP-Wert ≥ 2 mg/l erachtet.

Ein „persistent hohes“ RIR lag per definitionem dann vor, wenn alle hs-CRP-Messwerte oberhalb dieser Schwelle lagen. War der erste Wert niedriger und der zweite höher als 2 mg/l, wurde ein „erhöhtes“ RIR angenommen. War umgekehrt der erste Wert höher und der zweite niedriger als 2 mg/l, wurde das RIP als „abgeschwächt“ (attenuated) eingestuft. Von einem „persistent niedrigen“ RIR wurde ausgegangen, wenn alle HsCRP-Werte unterhalb der definierten Schwelle lagen.

Von den insgesamt mehr als 7.000 Patienten mit serieller hs-CRP-Messung hatten 2654 (38%) eine „persistent hohes“ RIR, 719 Patienten (10%) ein „erhöhtes“ RIR, 1088 Patienten (15%) ein  „abgeschwächtes“ RIR und  2565 Patienten (37%) ein „persistent niedriges“ RIR.  Primärer Endpunkt für den Vergleich dieser vier Gruppen war die Mortalität nach einem Jahr.

Assoziation mit höherer Mortalität

Die Gesamtmortalität war nach einem Jahr mit 2,6% in der Gruppe mit „persistent erhöhtem“ RIR signifikant höher als in den drei anderen Gruppen, in denen die Sterberate bei 1,0% („erhöhtes“ RIR), 0,3% („abgeschwächtes“ RIR) und  0,7% („persistent niedriges“ RIR) lag. Die entsprechenden Raten für Myokardinfarkte (sekundärer Endpunkt) betrugen 7,5%, 6,4%, 4,6% und 4,3%

Das Fazit der Studienautoren: Bei mehr als einem Drittel als KHK-Patienten offenbart die serielle hs-CRT-Messung ein anhaltend erhöhtes inflammatorisches Risiko, das wiederum mit einem erhöhtem Sterbe- und Herzinfarkt-Risiko assoziiert ist.  Solche Patienten mit „inflammatorischem Risikoprofil“ sollten identifiziert werden, empfehlen Mehran und ihre Kollegen.

Was tun bei „inflammatorischem Risikoprofil“?

Die Frage ist nur, welche therapeutischen Konsequenzen im Fall eines auf der Grundlage subklinischer Entzündungsprozesse festgestellten erhöhten „Restrisikos“ gezogen werden können. Therapien, mit denen sich das kardiovaskuläre Risiko vermittelt über spezifische antiinflammatorische Wirkmechanischen nachweislich senken lässt, sind derzeit  in der Praxis nicht verfügbar.

Die Gruppe um Mehran erinnert in diesem Zusammenhang an die 2017 veröffentlichte CANTOS Studie. In dieser von einigen Experten als Durchbruch gefeierten Studie ist bekanntlich erstmals der Nachweis  gelungen, dass ein Entzündungshemmer – in diesem Fall der monoklonale Antikörper Canakinumab – kardiovaskuläre Ereignisse verhindert – wenn auch nur in moderatem Maß. Es zeigte sich aber auch, dass der klinische Nutzen in direkter Beziehung zum Ausmaß der CRP-Senkung stand – eine Beobachtung, die bei der Selektion von Patienten, die tatsächlich auf der Therapie ansprechen und davon stärker klinisch profitieren, hilfreich sein könnte.

Der Versuch des Herstellers Novartis, auf dieser Basis die Marktzulassung von Canakinumab zu erlangen, ist allerdings zumindest in den USA  vorerst gescheitert. Die US-Zulassungsbehörde FDA hat den entsprechenden Antrag  erst jüngst abgelehnt.

CIRT-Studie mit Methotrexat in Kürze erwartet

In Kürze wird es mit CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) eine zweite Studie geben, in der es um die Reduktion atherothrombotischer Ereignisse über den Weg der Entzündungshemmung ging. Die Ergebnisse sollen Mitte  November beim Kardiologen-Kongress der American Heart Association (AHA) in Chicago vorgestellt werden.

Die vom National Heart, Lung and Blood Institute  (NHLBI) der USA finanzierte CIRT-Studie sollte den Nachweis erbringen, dass  eine niedrig dosierte Therapie mit Methotrexat die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulär verursachter Tod) bei Patienten mit stabiler KHK und Typ-2-Diabetes oder metabolischem Syndrom verringert. Dafür wollte man in den USA und Kanada rund 7.000 Teilnehmer gewinnen.

NHLBI hat Studie vorzeitig gestoppt

Im Mai 2018 wurde bekannt, dass das NHLBI   die Studie auf Anraten des Data and Safety Monitoring Board (DSMB) nach Einschluss von knapp 4.800 Patienten vorzeitig gestoppt hat. Sicherheitsprobleme seien nicht der Grund gewesen, wurde betont. Vielmehr seien schon zu diesem Zeitpunkt ausreichend Daten vorhanden gewesen, um die Hauptfrage der Studie beantworten zu können, hieß es.

Diese Formulierung lässt zwei Interpretationen zu. Entweder unterschieden sich die Ereignisraten unter Methotrexat und Placebo zum Zeitpunkt  der  Zwischenanalyse in so geringem Maß, dass auch bei Fortsetzung der Studie so gut wie keine Aussicht auf Erfolg der Methotrexat-Behandlung bestand. Oder diese Behandlung war von so durchschlagender  präventiver Wirkung, dass deren Nachweis früher als erwartet erreicht wurde. Denkt man an die relativ moderate Wirkung der Canakinumab-Therapie in der CANTOS-Studie, stimmt die zweite Erklärungsvariante  allerdings eher skeptisch.