Nachrichten 16.12.2021

Wer neue Lipidtherapien klinisch testet, sollte Geduld mitbringen

Die Mega-Studie REVEAL zum Nutzen einer neuen Lipidtherapie mag für den Sponsor uninteressant geworden sein – für die beteiligten Untersucher ist sie es mitnichten: Sie ziehen aus neuen Ergebnissen dieser Studie eine wichtige wissenschaftliche Lehre für die Lipidforschung.

Neue lipidverändernde Medikamente werden gewöhnlich in randomisierten Studie von befristeter zeitlicher Dauer auf Sicherheit und Wirksamkeit geprüft. Doch wie lang sollte die Beobachtungsdauer in Studien sein, damit diese ein adäquates Bild vom klinischen Nutzen innovativer Lipidtherapien vermitteln können?

„Unterschätzung der Therapieeffekte vermeiden“

In Anlehnung an die für die Cholesterinsenkung geltende Maxime („je niedriger, desto besser“) könnte man im Hinblick auf die Studiendauer vielleicht die Devise „je länger, desto besser“ ausgeben. Dafür sprechen jedenfalls Ergebnisse einer Analyse von Daten der REVEAL-Studie, die auf Basis einer um rund zwei Jahre erweiterten Follow-up-Dauer erhoben wurden. Die REVEAL-Autoren fordern deshalb, dass randomisierte Studien zum Effekt von lipidverändernden Therapien auf klinische Ereignisse eine verlängerte Therapie- und Follow-up-Dauer beinhalten sollten, „um eine Unterschätzung der Therapieeffekte zu vermeiden“.

REVEAL ist bekanntlich die bislang einzige randomisierte Studie, in der mit Anacetrapib ein Vertreter aus der Wirkstoffklasse der CETP-Hemmer zumindest eine moderate Wirksamkeit bezüglich der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse unter Beweis gestellt hat. Studien mit anderen CETP-Hemmern erwiesen dagegen als komplette Flops. Die Enttäuschung war groß, schien doch das Wirkprinzip einer Hemmung des Proteins CETP (Cholesterinester-Transferprotein) vor allem aufgrund einer enormen HDL-erhöhenden Wirkung die medikamentöse Prävention kardiovaskulärer Ereignisse weiter voranbringen zu können. Doch daraus wurde nichts.

Nur bescheidener Therapieerfolg in der REVEAL-Studie

Auch Anacetrapib war trotz (oder gerade wegen) des bescheidenen Erfolgs in der REVEAL-Studie keine Zukunft beschieden: Der Studiensponsor, das US-Unternehmen Merck, teilte kurz nach Bekanntwerden der Ergebnisse mit, die Marktzulassung von Anacetrapib nicht weiter betreiben und das klinische Forschungsprogramm einstellen zu wollen.

In der Studie waren 30.449 Männer und Frauen beteiligt, von denen die meisten (88%) bereits eine Koronarerkrankung aufwiesen. Im Verlauf von rund vier Jahren konnte durch Behandlung mit Anacetrapib (100 mg einmal täglich) additiv zu Statinen die Inzidenzrate für schwerwiegende Koronarereignisse (Primärer Endpunkt: koronar verursachter Tod, Myokardinfarkt, koronare Revaskularisation) von 11,9 (Placebo-Gruppe) auf 10,8 % reduziert werden (rate ratio: 0,91; p = 0,004), was einer moderaten relativen Risikoreduktion um 9% entspricht. Triebkraft dafür war eine signifikante relative Reduktion von Myokardinfarkten um 13% (4,4 vs. 5,1 %; p = 0,007). Die Raten für koronar bedingte Todesfälle unterschieden sich nicht signifikant.

Follow-up-Dauer um 2,3 Jahre verlängert

Nach dem Willen der wissenschaftlichen Initiatoren der Studie sollte damit das letzte Wort aber noch nicht gesprochen sein. Ihr Anliegen war, das Follow-up der Studie über den eigentlichen Zeitraum der Studie („In-trial period“) hinaus um eine verlängerte Verlaufsbeobachtung („Post-trial period“) zu erweitern, um genaueren Aufschluss über den längerfristigen Nutzen der Anacetrapib-Therapie zu erlangen.

Tatsächlich gelang es, an das eigentliche Studien-Follow-up (mediane Dauer: 4,1 Jahre) eine Follow-up-Verlängerung (mediane Dauer: 2,3 Jahre) anzuschließen, so dass die Gesamtdauer der Nachbeobachtung am Ende 6,3 Jahre betrug. Von den ursprünglich mehr als 30.000 Studienteilnehmern hatten sich 27.387 (89,9%) zur Teilnahme an der Studienextension bereit erklärt.

Stärkere Risikoreduktion nach verlängerter Nachbeobachtung

In der „Post-trial“-Phase stellte eine REVEAL-Autorengruppe um Dr. Emily Sammons von der Universität Oxford eine weitere und tendenziell stärkere Reduktion von Koronarereignissen um 20% durch Anacetrapib fest (4,3 vs. 5,5%: rate ratio: 0.80; 95% Konfidenzintervall: 0,71–0,90; p < 0.001). Im Gesamtzeitraum („In-trial- plus „Post-trial“-Periode) von 6,3 Jahren reduzierte Anacetrapib die Rate an tödlichen und nicht tödlichen Koronarereignissen damit relativ um 12% versus Placebo (14,1% vs. 15,9%; rate ratio: 0,88; 95% CI 0.83–0.93; p < 0,001). Die absolute Reduktion entsprechender Ereignisse hatte sich damit von 1,1% nach vier Jahren auf 1,8% nach mehr als sechs Jahren erhöht.

Renaissance von CETP-Hemmern?

Die Autoren um Sammons sehen durch dieses Ergebnis nicht nur die Bedeutung einer ausreichend langen Therapie- und Follow-up-Dauer in klinischen Studien zur Lipidtherapie bestätigt. Sollte sich herausstellen, dass der klinische Benefit von CETP-Hemmern wie Anacetrapib nicht auf die HDL-Erhöhung, sondern auf der Senkung des Nicht-HDL-Cholesterins (einschließlich LDL-Cholesterin) basiert (wofür einiges spricht), dann könnte die klinische Erforschung von CETP-Hemmern mit entsprechender Wirkung nach ihrer Ansicht am Ende doch noch lohnend sein.

Eine internationale Gruppe akademischer Forscher um Prof. John Kastelein vom Academic Medical Center in Amsterdam und Prof. Michael Davidson von der University of Chicago hat sich diesen Gedanken bereits zu Herzen genommen. Sie hat die klinische Entwicklung des CETP-Hemmers Obicetrapib, der das LDL-Cholesterin deutlich zu senken vermag, selbst in die Hand genommen (hier der Bericht).

Literatur

Sammons E. et al.: Long-term safety and efficacy of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. European Heart Journal, ehab863. Online 15. Dezember 2021.

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