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13.01.2015 | Nachrichten | Onlineartikel

Faktor-Xa-Hemmer

Rivaroxaban: Antidot bewährt sich in Phase-III-Studie

Autor:
Peter Overbeck

Ein Antidot zur raschen Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Rivaroxaban rückt näher. Der Hersteller eines als Gegenmittel für Faktor-Xa-Hemmer entwickelten Wirkstoffs meldet den erfolgreichen Abschluss einer Phase-III-Studie.

Mehrere Wirkstoffe befinden sich derzeit als potenzielle Antidote gegen direkte orale Antikoagulanzien (DOAC) in der klinischen Entwicklung. Die Hoffnung besteht, schon bald wirksame Gegenmittel in Händen zu haben, mit denen sich im Fall schwerer Blutungen oder notfallmäßiger Operationen die antikoagulatorische Wirkung der DOAC rasch stoppen lässt.

Einer der potenziellen Antidot-Kandidaten ist Andexanet alfa. Dabei handelt es sich um ein rekombinantes Protein, das dem körpereigenen Faktor-Xa ähnelt und aufgrund einer strukturellen Veränderung in der Lage ist, spezifisch und direkt die gerinnungshemmende Wirkung von Faktor-Xa-Hemmern zu revidieren.

Andexanet alfa wirkt dabei als eine Art „Köder“ (decoy), der Faktor-Xa-Hemmer im Blut bindet und so deren Bindung an nativen Faktor-Xa und die dadurch induzierte Gerinnungshemmung verhindert.

Entwicklung zum universellen Antidot für Faktor-Xa-Hemmer

Das in Kalifornien ansässige US-Unternehmen Portola Pharmaceuticals hat ein klinisches Forschungsprojekt mit dem Ziel initiiert, Andexanet alfa als spezifisches „Universal-Antidot“ für Faktor-Xa-Hemmer zu etablieren.

Teil dieses Projekts ist auch ein ANNEXA benanntes Phase-III-Studienprogramm. Portola ist dabei Kooperationen mit den Herstellern der drei direkten Faktor-Xa-Hemmer Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban eingegangen. Bislang ist Andexanet alfa in klinischen Studien an mehr als 140 Probanden getestet worden.

ANNEXA-R-Studie erreicht primären Endpunkt

Jetzt hat das Unternehmen in einer Pressemitteilung den erfolgreichen Abschluss des ersten Teils der auf Rivaroxaban fokussierten Phase-III-Studie ANNEXA-R bekannt gegeben.

Daran waren 41 gesunde Probanden beteiligt, die alle zunächst vier Tage lang Rivaroxaban (20 mg einmal täglich) eingenommen hatten. Sie wurden dann randomisiert einer Behandlung mit Andexanet alfa (800 mg als intravenöser Bolus) oder Placebo zugeteilt. Die durch Andexanet alfa induzierte Gegenwirkung wurde anhand von Biomarker-Spiegeln – darunter Anti-Faktor-Xa-Spiegel als primärer Endpunkt – überprüft.

Nach Angaben des Unternehmens „erreichte die Studie ihren primären Endpunkt mit hoher statistischer Signifikanz“. Danach wurde die gerinnungshemmende Aktivität von Rivaroxaban durch Andexanet alfa „signifikant und sofort“ aufgehoben. Die Behandlung wurde gut vertragen.

Mehr ist derzeit an Information nicht zu erfahren. Die detaillierten Ergebnisse der ANNEXA-R-Studie sollen am 18. März beim Kongress des American College of Cardiology (ACC) in San Diego vorgestellt werden.

Auch in Studie mit Apixaban erfolgreich

ANNEXA-R ist bereits die zweite Studie aus dem Phase-III-Programm mit Andexanet alfa . Mitte November 2014 sind beim Kongress der American Heart Association (AHA) in Chicago bereits die Ergebnisse der ähnlich konzipierten ANNEXA-A-Studie präsentiert worden. Im Blickpunkt stand dabei die Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Apixaban durch Andexanet alfa.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die prozentuale Änderung der Apixaban-induzierten Anti-FXa-Aktivität, gemessen anhand der Änderung der Anti-FXa-Konzentration im Blut (zwei und fünf Minuten nach dem Bolus) in Relation zur Ausgangswert (Spitzenkonzentration).

Mit einer signifikanten Reduktion der Anti-FXa-Aktivität um 94 % wurde der primäre Endpunkt erreicht. Auch bei allen sekundären Endpunkten, darunter die Änderung der Konzentration von ungebundenem (freiem) Apixaban und die Änderung der Thrombinbildung, gab es signifikante Unterschiede zugunsten von Andexanet alfa. Nach alleiniger Bolusgabe hielt der Effekt bis zu zwei Stunden an.

Laufende Tests auf längerfristige Wirkung

Im noch laufenden zweiten Teil der ANNEXA-A- wie auch ANNEXA-R-Studie wird derzeit jeweils die Wirkung eines längerfristigen Behandlungsregimes geprüft, das aus i.v.-Bolus und anschließender kontinuierlicher Infusion von Andexanet alfa besteht.

Die US-Arzneimittelbehörde hat Andexanet alfa auf Basis der frühen positiven Ergebnisse des Status eines therapeutischen Durchbruchs (breakthrough therapy) eingeräumt. Damit verbunden ist die Gewährung eines beschleunigten Zulassungsverfahrens.

Literatur

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