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15.04.2015 | Nachrichten | Onlineartikel

ANNEXA-R-Studie

Rivaroxaban: Antidot erfolgreich getestet

Autor:
Peter Overbeck

Andexanet alfa, ein als Antidot zur raschen Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung des Faktor-Xa-Hemmers Rivaroxaban entwickelter Wirkstoff, hat den Test in einer Phase-III-Studie erfolgreich bestanden. Einzelheiten dazu waren beim ACC-Kongress in San Diego zu erfahren.

Mehrere Wirkstoffe befinden sich derzeit als Antidote gegen direkte orale Antikoagulanzien (DOAC) in der klinischen Entwicklung, darunter auch Andexanet alfa. Das vom amerikanischen Unternehmen Portola Pharmaceutical entwickelte rekombinante Molekül ähnelt dem menschlichen Faktor Xa (FXa), ohne jedoch dessen für die Wirkung auf die Gerinnung nötige GLA-Domäne zu besitzen. Andexanet alfa bindet mit hoher Affinität und kompetitiv zu humanen FXa zirkulierende Faktor-Xa-Hemmer aus dem Blut, wodurch deren gerinnungshemmende Wirkung schnell aufgehoben wird.

Umfangreiches Forschungsprojekt

Portola Pharmaceuticals hat ein umfangreiches klinisches Forschungsprojekt mit dem Ziel initiiert, Andexanet alfa als spezifisches „Universal-Antidot“ für Faktor-Xa-Hemmer zu etablieren.

Teil dieses Projekts ist ein ANNEXA benanntes Phase-III-Studienprogramm. Portola ist dabei Kooperationen mit den Herstellern der drei direkten Faktor-Xa-Hemmer Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban eingegangen.

Im Januar 2015 hat das Unternehmen den erfolgreichen Abschluss des ersten Teils der auf Rivaroxaban fokussierten Phase-III-Studie ANNEXA-R bekannt gegeben, ohne allerdings bereits auf Details einzugehen. Die vollständigen Studiendaten hat Professor Mark Crowther aus Hamilton, Kanada, jüngst beim Kongress des American College of Cardiology (ACC) in San Diego nachgeliefert.

Prüfung anhand von Biomarker-Veränderungen

An der Studie ANNEXA-R waren 41 gesunde Probanden im Alter zwischen 50 und 65 Jahre beteiligt, die alle zunächst vier Tage lang Rivaroxaban (20 mg einmal täglich) eingenommen hatten. Sie wurden dann randomisiert im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit Andexanet alfa (800 mg als intravenöser Bolus) oder Placebo zugeteilt.

Die durch Andexanet alfa induzierte Gegenwirkung wurde anhand von Biomarker-Spiegeln überprüft. Primärer Endpunkt war die prozentuale Veränderung der direkt gemessenen Anti-Faktor-Xa-Aktivität zwei bis fünf Minuten nach Bolus-Gabe in Relation zum Ausgangswert (Spitzenwert vor Bolus-Gabe).

Gerinnungshemmende Wirkung rasch aufgehoben

Ergebnis: Andexanet alfa reduzierte die Anti-FXa-Aktivität von Rivaroxaban rasch um im Mittel 92 Prozent gegenüber dem Ausgangswert und unterschied sich damit signifikant von Placebo. Bei fast allen mit Andexanet alfa behandelten Patienten (26 von 27) wurde eine Abnahme der Anti-FXa-Aktivität um mindestens 80 Prozent oder mehr beobachtete, hingegen bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe.

Andexanet alfa verringerte signifikant die Konzentration an freiem (ungebundenem) Rivaroxaban und führte zu einer raschen Rückkehr der normalen Thrombin-Bildung.

Insgesamt kam es innerhalb von zwei Minuten nach Ende der Andexanet-Verabreichung zu einer weitgehenden Normalisierung der Gerinnungsparameter, die etwa ein bis zwei Stunden anhielt.

Im zweiten Teil der der ANNEXA-R-Studie wird derzeit untersucht, ob mit einem Behandlungsregime, das aus i.v.-Bolus und anschließender kontinuierlicher Infusion von Andexanet alfa besteht, auch eine längerfristig anhaltende Aufhebung der Wirkung von Rivaroxaban zu erzielen ist.

Literatur