Onlineartikel 16.02.2016

Rivaroxaban: EMA räumt Zweifel an ROCKET-AF-Studie aus

Laut gewordene Zweifel an der wissenschaftlichen Integrität der ROCKET-AF-Studie sind nach Auffassung der EMA unbegründet. Die europäische Zulassungsbehörde stellt klar, dass die Schlussfolgerungen aus dieser Studie bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit des Faktor-Xa-Hemmers Rivaroxaban unverändert Gültigkeit besitzen.

Jahre nach ihrer Erstpublikation haben sich an der ROCKET-AF-Studie in jüngster Zeit neue Diskussionen über die Validität ihrer Ergebnisse entzündet. In dieser zulassungsrelevanten Studie konnte bekanntlich gezeigt werden, dass der direkte Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxaban (Xarelto®)  in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Risikopatienten mit Vorhofflimmern dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin bezüglich Wirksamkeit nicht nachsteht und in puncto intrakranielle sowie tödliche Blutungen sicherer ist.

Ausgangspunkt der aktuellen Diskussion ist ein im Dezember 2014 wegen Fehlfunktion erfolgter Rückruf von zwei INR-Monitoring-Systemen (Alere INRatio und INRation2 PT/INR) durch die US-Gesundheitsbehörde FDA. Demnach sollen die defekten „Point-of-Care“-Messgeräte unter bestimmten Bedingungen (abnorme Hämatokrit-Werte, hohe Fibrinogenspiegel, Blutungen) INR-Werte angezeigt haben, die niedriger als die im Labor bestimmten Werte sind.

Fehlerhafte INR-Messgeräte

Diese fehlerhaften Messgeräte waren auch in der bereits 2010 beendeten ROCKET-AF-Studie zur Gerinnungsmessung im Warfarin-Arm verwendet worden – was aber zunächst unentdeckt blieb. Erst einige Monate nach der Rückruf-Bekanntmachung machte das „British Medical Journal“ erstmals auf den Zusammenhang mit der Studie aufmerksam, der bis zu diesem Zeitpunkt auch den Zulassungsbehörden FDA und EMA nicht bewusst war. Der verantwortliche Leitungsausschuss der ROCKET-AF-Studie erhielt erst im Oktober 2015 Kenntnis davon, dass der FDA-Rückruf die zuvor in der Studie genutzten INR-Messgeräte betraf.

Damit stand die Frage im Raum, ob potenziell fehlerhafte Gerinnungsmessungen die Ergebnisse der Studie möglicherweise entscheidend beeinflusst – sprich: verfälscht – haben. Die Anzeige zu niedriger INR-Werte bei bestimmten Patienten im Warfarin-Arm könnte ja zur Konsequenz gehabt haben, dass höhere Warfarin-Dosen als nötig verordnet wurden, die eine Zunahme von Blutungen zur Folge hatten. Das wiederum hätte im Vergleich die Therapie mit Rivaroxaban günstiger erscheinen lassen, als sie in Wahrheit ist.

Re-Analyse der ROCKET-AF-Daten

Deshalb haben das Leitungsgremium der Studie ROCKET-AF und das Duke Clinical Research Institute (DCRI) umgehend eine Re-Analyse von Daten der mehr als 14.000 Studienteilnehmer in die Wege geleitet. Die Ergebnisse sind aktuell im „New England Journal of Medicine“ veröffentlicht worden.

Festgestellt wurde, dass bei 37 Prozent aller Teilnehmer prädisponierende Bedingungen für mögliche Fehlfunktionen der INR-Messgeräte gegeben waren, bei 67 Prozent hingegen nicht. Außer im Gesamtkollektiv verglichen die Untersucher auch in diesen beiden Subgruppen Rivaroxaban und Warfarin hinsichtlich wichtiger Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte.

In den Subgruppen mit und ohne prädisponierende Bedingungen für fehlerhafte Messungen stimmten die Ergebnisse jeweils mit denen im Gesamtkollektiv überein, so das Ergebnis der Analyse. In der für Messfehler vermeintlich anfälligeren Subgruppe traten Blutungen unter Rivaroxaban sogar tendenziell etwas häufiger auf als unter Warfarin. Nach Ansicht der Studienautoren spricht dies gegen die Hypothese, dass die Fehlfunktion der Messgeräte das Blutungsrisiko im Warfarin-Arm in die Höhe getrieben haben könnte. Sie sehen sich darin bestätigt, dass eine mögliche Anzeige zu niedriger INR-Werte keine signifikanten Auswirkungen auf die primären ROCKET-AF-Ergebnisse zur relativen Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban hatte.

Keine Korrektur am Nutzen/Risiko-Profil

Zu dieser Auffassung ist inzwischen auch die europäische Zulassungsbehörde EMA gelangt. Sie hat ebenso wie die FDA nach Bekanntwerden möglicher Problem bei der INR-Messung im September 2015 eine neuerliche Prüfung der ROCKET-AF-Daten eingeleitet. Über das Ergebnis informierte die Behörde in einer Pressemitteilung vom 5. Februar 2016. Darin lässt die EMA wissen, dass sie sich hinsichtlich der Bewertung der Sicherheit und des Nutzen-Risiko-Profils von Rivaroxaban zu keiner Änderung veranlasst sieht.

Wörtlich heißt es: "Nach weiteren Analysen von Daten der ROCKET AF Studie, bei denen der Defekt des INR-Messgerätes berücksichtigt wurde, kommt der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA zu dem Schluss, dass mögliche ungenaue Messungen mit dem defekten Gerät nur marginale Auswirkungen auf die Studienergebnisse haben würden und dass die Sicherheit von Xarelto unverändert bleibt.“ Zudem hätten auch andere große Studien die Vergleichbarkeit bezüglich des Sicherheitsprofils bestätigt und ähnliche Blutungsraten in ihren jeweiligen Warfarin-Armen gezeigt, so die EMA.
 

Literatur

Patel M R, Hellkamp M S, Fox K A: A Point-of-Care Warfarin Monitoring in the ROCKET AF Trial
N Engl J Medicine 2016, online 3. Februar, DOI: 10.1056/NEJMc1515842


Pressemitteilung der European Medicines Agency: EMA concludes defective device in ROCKET study does not impact Xarelto's safety, 5. Februar 2016