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27.03.2018 | Stabile Angina pectoris | Nachrichten

Debatte über laufende ISCHEMIA-Studie

Verliert die entscheidende Studie zur Koronarintervention bei stabiler KHK an Wert?

Autor:
Peter Overbeck

Ob eine zusätzliche invasive Koronarintervention bei stabiler KHK mehr bringt als die bestmögliche medikamentöse Therapie, soll derzeit in der ISCHEMIA-Studie definitiv geklärt werden. Kritiker befürchten aber, dass eine aktuelle Änderung des Studiendesigns der zuverlässigen Klärung dieser Frage zuwiderlaufen könnte.

Dass die invasive Revaskularisation mittels perkutaner Koronarintervention  (PCI) beim akuten Myokardinfarkt Leben rettet und Re-Infarkte verhindert, steht außer Frage. Ob sie eine solche Wirkung auch bei  stabiler KHK hat, ist dagegen weniger klar. Um darüber definitive Gewissheit zu erlangen, ist Ende 2011 mit finanzieller Unterstützung durch das US National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) die ISCHEMIA-Studie auf den Weg gebracht worden.

Als harte Prüfsteine für den klinischen Nutzen der PCI  bilden dabei die Ereignisse kardiovaskulärer Tod und nichttödlicher Myokardinfarkt die beiden Komponenten des primären Studienendpunkts.  Das galt zumindest bis vor kurzem. Im Januar 2018 ist dann aber in aller Stille auf der Studienregister-Website ClinicalTrials.gov eine Änderung des ISCHEMIA Studienprotokolls öffentlich gemacht worden.

Aus 2-Komponenten- wird 5-Komponenten-Endpunkt

Danach ist der ursprüngliche, aus  zwei „harten“ klinischen  Komponenten zusammengesetzte primäre Endpunkt in einen 5-Komponenten-Endpunkt umgewandelt worden. Außer den Ereignissen kardiovaskulärer Tod und nichttödlicher Myokardinfarkt sind als weitere Endpunkte nun Reanimation nach Herzstillstand sowie Klinikeinweisungen wegen instabiler Angina pectoris oder wegen Herzinsuffizienz hinzugekommen.

Das könnte so aussehen, als sollte die ISCHEMIA-Studie kurz vor ihrem Ende durch eine  nachträglich und  eher heimlich vorgenommene  Modifikation davor bewahrt werden, dass ihre statistische Teststärke (power) angesichts einer Ereignisrate, die niedriger als erwartet ist, das notwendige Maß unterschreitet („underpowered“) - was die Zuverlässigkeit der Ergebnisse mindern würde.  

Unzulässige Verschiebung der „Torpfosten“?

Diesen Eindruck scheint zumindest eine Gruppe von Autoren um Dr. Darrel P. Francis  aus London gewonnen zu haben, von denen einige an der zurzeit viel diskutierten ORBITA-Studie beteiligt waren. Ihre im Fachblatt “Circulation - Cardiovascular Quality Outcomes” veröffentlichte Stellungnahme legt schon im  Titel („Moving the Goalposts Into Unblinded Terrritory“) den Vorwurf nahe, dass die ISCHEMIA-Gruppe die  „Torpfosten“  ihrer Studie in unzulässiger Weise verrückt haben.

Diesen Vorwurf wollen die ISCHEMIA-Studienleiter Dr. Judith Hochman und Dr. David Maron nicht auf sich sitzen  – und gehen in einem im selben Journal  publizierten Beitrag in die Offensive. Darin stellen sie klar, dass die Anfang Januar bekanntgegebene Protokolländerung alles andere als eine kurz vor Torschluss überstürzt beschlossene Maßnahme war.

Endpunkterweiterung schon im Originalprotokoll spezifiziert

Vielmehr sei im Studienplan, der auch die Grundlage für die finanzielle Unterstützung von staatlicher Seite bildete,  von Anfang an spezifiziert gewesen, dass – falls erforderlich – eine Erweiterung des primären Endpunktes auf fünf Komponenten zulässig sei. Im Mai 2017 habe ein unabhängiges Berater-Panel, das Zugang nur zu aggregierten Outcome-Daten der Studie hatte, entschieden, eine entsprechende Erweiterung zu empfehlen.  Das NHLBI habe diese Empfehlung im Juni 2017 akzeptiert, woraufhin die Änderung  beim primären Endpunkt im Januar 2018 auf ClinicalTrials.gov publik gemacht worden sei.

Die Endpunkterweiterung sei auch nicht hastig erst kurz vor Studienende vorgenommen worden. In einem Anfang 2012  entworfenen statistischen Plan für das unabhängige Berater-Panel sei festgelegt worden, dass  eine Änderung des primären Endpunktes erfolgt sein müsse, noch bevor 75% aller erwarteten Endpunkt-Ereignisse erreicht seien. De facto seien zum  Zeitpunkt der Änderung wohl  weniger  50% aller finalen Endpunkt-Ereignisse erreicht gewesen, berichten Hochman und Maron.

Teilnehmerzahl wurde reduziert

So weit, so gut. Der Vorwurf, dass es sich um eine leichtfertig vorgenommene Post-hoc-Änderung, die man am liebsten auch noch verheimlicht hätte, gehandelt habe,  dürfte damit wohl vom Tisch sein. Andere von der Gruppe um Francis vorgebrachte Kritikpunkte sind  davon  aber nicht tangiert.  Diese Kritiker treibt vor allem die Sorge um, dass die ISCHEMIA-Studie durch die Hereinnahme „weicher“ klinischer Endpunkte an wissenschaftlichem Wert verliert.

Ursprünglich sollten rund 8.000 Patienten mit stabiler KHK und in einem kardialen Stress-Test objektivierbarer moderater bis schwerer Ischämie  an der Studie teilnehmen Die Zahl ist dann auf 5.000 bis 6.000 reduziert worden. Ein Grund dafür war auch eine schleppender als erwartet verlaufene Rekrutierung von Studienteilnehmern. Man kann nur vermuten, dass viele Ärzte alles andere als ein erfreuliches Ergebnis zugunsten der PCI für nicht denkbar und eine Studienteilnahme deshalb  für nicht geboten hielten. Dabei ließe sich diese gute Meinung von der PCI durch ISCHEMIA erst untermauern.

Das Problem „weicher“ Endpunkte

Im Fall der ISCHEMIA-Studie ist zu bedenken, dass sie unverblindet ist. In einem solchen Fall erscheint es wünschenswert, möglichst unanfechtbare und von subjektiven Einflüssen freie klinische Ereignisse als Endpunkt zu haben. „Härtester“ Endpunkt in diesem Sinn ist zweifellos die Mortalität.

Problematisch wird es aus Sicht von Francis und seinen Kollegen dann, wenn „weichere“ Endpunkte zum Maß in unverblindeten Studien gemacht werden, in denen sowohl Patienten als auch Ärzte die jeweilige Therapie kennen. Dann könnten subjektive Faktoren Einzug in die Studie halten und zu systematischen Verzerrungen („Bias“) in den Ergebnissen führen.

So sei den Ärzten in der rein medikamentös behandelten Kontrollgruppe bewusst, dass den Patienten trotz Koronarstenosen eine PCI „vorenthalten“ wurde.  Daraus resultierende Sorgen („subtraction anxiety“) könnten sowohl bei Ärzten als  auch Patienten die  Wahrnehmung von Symptomen verändern und diese bedrohlicher erscheinen lassen, als sie wirklich sind. Das könnte zur Konsequenz haben, dass sich die Bereitschaft, Klinikeinweisungen früher als sonst vorzunehmen, bei Ärzten erhöht. Der dadurch entstehende „Bias“ sei im Übrigen auch durch die in unverblindeten Studien gerne praktizierte verblindete Ereignis-Begutachtung („adjudication“) durch externe Experten nicht zu eliminieren.

Ergebnisse für Anfang 2020 erwartet

Als Lösung bliebe nur die Verblindung, Dass sie prinzipiell auch in Studien zur Wirkung von interventionellen Koronarprozeduren  möglich ist, hat die ORBITA-Studie gerade erstmals gezeigt.

ISCHEMIA bewegt also auch ohne Ergebnisse schon jetzt die Gemüter. Bis zum Finale wird es noch etwas dauern.  Wie Hochman und Maron berichten, sind die abschließenden Kontrolluntersuchungen der Teilnehmer für Juni  2019 geplant. Mit der Präsentation erster Ergebnisse rechnen sie für Anfang 2020.

Literatur

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