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16.11.2015 | Nachrichten | Onlineartikel

PCSK9-Synthese-Hemmung

Starke LDL-Senkung mit nur zwei Injektionen pro Jahr?

Autor:
Dr. Ulrike Fortmüller

Ein neuer Therapieansatz – die PCSK9-Synthese-Hemmung durch RNA-Interferenz - scheint eine mindestens sechs Monate anhaltende Reduktion der PCSK9-Konzentrationen und in der Folge auch der LDL-Cholesterinspiegel zu ermöglichen.

In diesem Jahr wurden in Deutschland die beiden monoklonalen Antikörper Alirocumab und Evolocumab zur Therapie der Hypercholesterinämie zugelassen, aufgrund von Studiendaten, die eine sehr starke Senkung des LDL-Cholesterins zeigten. Das erweitert die Therapieoptionen für Risikopatienten, die ihre Zielwerte allein mit Statinen nicht erreichen oder diese nicht vertragen und für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie. Die Wirkung der Antikörper basiert auf der Hemmung von PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9), einem Enzym, das die LDL-Rezeptormenge auf der Oberfläche von Leberzellen reguliert.

Gezielte Abschaltung der PCSK9-Gene

Doch die Forschung geht weiter:  US-Forscher untersuchten in einer Phase-1-Studie erstmals einen neuen genetischen Ansatz, der das Gen für PCSK9 ausschalten soll und damit das „Übel an der Wurzel packt“, weil das Enzym PCSK9 nicht gehemmt, sondern gar nicht erst produziert werden soll.

Der Mechanismus der small interfering RNA (siRNA) ALN-PCSsc, die für ihre Leberspezifität an N-Acetylgalactosamin gekoppelt ist, basiert auf RNA-Interferenz (RNAi): Durch ALN-PCSsc wird die mRNA für PCSK9 an der Translation zur Proteinsynthese gehindert, die PCSK9-Synthese wird quasi abgeschaltet.

Erste Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit des neuen Ansatzes stellte Dr. Kevin Fitzgerald beim Kongress der American Heart Association (AHA) in Orlando vor. 69 Patienten mit durchschnittlichen LDL-Cholesterin- Ausgangswerten von 146 mg/l mit und ohne Statintherapie wurden einfach verblindet in kleine Gruppen randomisiert.

LDL-Cholesterin um rund 60 Prozent reduziert

Außer Placebo erhielten sie jeweils verschiedene Einzeldosierungen (single ascending dose, SAD) oder Multidosierungen (multi dose, MD) der neuen Substanz per subkutaner Injektion. Bei den SAD lagen die Dosierungen der Testsubstanz zwischen 25 mg und 800 mg, bei den MD wurde im ersten Monat zwischen 125 mg und 500 mg zwei- oder viermal appliziert. Der Beobachtungszeitraum betrug insgesamt 180 Tage.

Die ALN-PCSsc wurde gut vertragen, es gab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. In der SAD-Gruppe konnte eine maximale Senkung der PCSK9-Konzentration um 88,7 Prozent erreicht werden, im Mittel waren es 82,3 %, in der MD-Gruppe waren es sogar 94,4 Prozent maximale und 88,5 Prozent mittlere Reduktion im Vergleich zu den Ausgangswerten.

LDL-Reduktion auch noch nach sechs Monaten

Dies korrespondierte mit LDL-C-Reduktionen um durchschnittlich 59,3 und 64,4 Prozent (SAD / MD). Die Reduktionen waren unabhängig von der Komedikation mit Statinen. Interessant ist, dass die LDL Senkung nach initialer Gabe von ALN-PCSsc, egal ob einmalig oder mehrfach, bis zum Studienende nach sechs Monaten anhielt und außerdem auch die Spiegel anderer Lipidparameter (Lp(a), Gesamtcholesterin, ApoB und Non-HDL, nicht jedoch HDL) reduziert wurden.

Die Ergebnisse der LDL-C-Senkung sind vergleichbar mit denen, die durch die PCSK9-Hemmung mit monoklonalen Antikörpern erreicht werden. Als vielversprechend bewertete Fitzgerald vor allem die persistierende Wirkung, die ermöglichen könnte, das LDL-Cholesterin mit nur zwei Injektionen pro Jahr als in Schach zu halten.

Allerdings bleiben auch noch viele Fragen offen, so etwa die, ob in der Leberzelle womöglich auch noch andere Veränderungen induziert werden als nur die gewünschten an der PCSK9-mRNA. Auch muss noch geklärt werden, ob die siRNA, je nach Dosierung, eine Immunreaktion hervorrufen kann. Zudem war die Zahl der Probanden mit nur 42 gesunden Studienteilnehmern (abzüglich der Zahl in der Placebo-Gruppe) sehr klein. Deshalb sollen jetzt die vielversprechendsten Dosierungen in einer größeren Phase-2-Studie (ORION-1) weiter untersucht werden.

Literatur

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