Skip to main content
main-content

31.07.2015 | Nachrichten

Koronare Herzkrankheit

Statin plus Ezetimib: Duale Lipidsenkung beschleunigt Plaque-Regression

Autor:
Peter Overbeck

Die IMPROVE-IT Studie hat jüngst gezeigt, dass Ezetimib das Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle additiv zu einem Statin weiter reduziert. Eine mögliche mechanistische Erklärung für diesen klinischen Nutzen liefert nun eine Studie japanischer Untersucher.

IMPROVE-IT sollte bekanntlich klären, ob eine Zusatztherapie mit Ezetimib in Kombination mit 40 mg Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein (plus Placebo) von additivem klinischem Nutzen ist. Teilnehmer waren 18.144 Patienten mit akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte und bereits relativ niedrigen LDL-Ausgangswerten (im Schnitt 95 mg/dl).

Im Laufe von sieben Jahren wurde die Inzidenzrate für kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, erneute Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Revaskularisation und Schlaganfall) durch Ezetimib signifikant um 6,4 Prozent im Vergleich zu Placebo gesenkt (32,7 Prozent versus 34,7 Prozent).

Auch bei drei sekundären kombinierten Studienendpunkten fiel der Unterschied zugunsten der Ezetimib-Therapie jeweils signifikant aus. Dies gilt unter anderem für die Reduktion von Koronarereignissen (koronar bedingter Tod, Myokardinfarkt, Revaskularisation), deren Rate 17,5 Prozent (Ezetimib) und 18,9 Prozent (Placebo) betrug. Kein Unterschied zeigte sich hingegen bei der Mortalität.

Labortechnisch messbares Korrelat dieses klinischen Nutzen war eine stärkere Reduktion der LDL-Cholesterinspiegel auf sehr niedrige Werte durch die additive Ezetimib-Gabe im Vergleich zur alleinigen Statintherapie (im Schnitt: 53,7 versus 69,5 mg/dl).

Koronarsklerose ins Visier genommen

Vor dem Hintergrund der IMPROVE-IT-Studie haben sich japanische Forscher besonders dafür interessiert, welche Wirkung die duale Lipidsenkung mit Statin plus Ezetimib wohl auf die koronare Plaque-Entwicklung haben könnte. Die Gruppe um Dr. Kenichi Tsujita aus Kumamoto hat zur Klärung dieser Frage eine eigene randomisierte kontrollierte Studie (PRECISE-IVUS) initiiert.

Dafür sind an 17 Zentren in Japan 246 KHK-Patienten rekrutiert worden, die wegen akutem Koronarsyndrom oder stabiler Angina pectoris einer Koronarangiografie und/oder perkutanen Koronarintervention (PCI) unterzogen worden waren. Diese Patienten, deren LDL-Werte höher als 100 mg/dl waren, sind dann entweder mit Atorvastatin allein oder mit Atorvastatin plus Ezetimib (10 mg/Tag). Die Atorvastatin-Dosis wurde am Ziel einer Senkung der LDL-Werte auf unter 70 mg/dl bemessen.

Schrumpfen die Plaques?

Primäres Ziel der Studie war, den Effekt beider Therapien auf das koronare Plaque-Volumen zu objektivieren. Dazu sind zu Beginn sowie nach neun bis zwölf Monaten mithilfe von intravaskulärem Ultraschall (volumetrischer IVUS) standardisierte Messungen atheromatöser Läsionen in Koronarsegmenten vorgenommen worden. Primärer Endpunkt war die absolute Veränderung des prozentualen Anteils des Plaque-Volumens am Gesamtvolumen der Gefäßwand (percent atheroma volume, PAV) im jeweils ausgewählten Zielsegment. Von 202 Patienten lagen am Ende auswertbare IVUS-Messergebnisse vor.

Die LDL-Werte wurden durch die duale Lipidsenkung erwartungsgemäß stärker reduziert als durch Atorvastatin allein (auf 63,2 versus 73,3 mg/dl). Mehr Patienten in der Atorvastatin/Ezetimib-Gruppe erreichten LDL-Werte im Zielbereich unter 70 mg/dl (72 versus 47 Prozent).

IVUS-Daten bestätigen stärkere Regression

Bei der Analyse der volumetrischen IVUS-Daten bestätigte sich nicht nur die „Nichtunterlegenheit“ der dualen Lipidsenkung hinsichtlich des primären Studienendpunktes. Es zeigte sich auch eine Überlegenheit der Lipidsenker-Kombination bei der Rückbildung von atheromatösen Koronarläsionen (–1,4 versus –0,3 Prozent absolute PAV-Veränderung). Der Anteil der Patienten mit Plaque-Regression war in dieser Gruppe signifikant höher als in der Gruppe mit Statin-Monotherapie (78 versus 58 Prozent).

Auch bei der Analyse von Veränderungen des Plaque-Gesamtvolumens (total atheroma volume, TAV) als sekundärer Endpunkt waren die Ergebnisse unter kombinierter Lipidsenkung signifikant besser (–6,6 versus –1,4 Prozent). Bezogen auf diesen Endpunkt wurde eine Regression bei 75 Prozent (Atorvastatin/Ezetimib) und 58 Prozent (Atorvastatin) der Patienten festgestellt.

Welche Mechanismen sind am Werk?

Die japanischen Studienautoren halten es angesichts dieser Ergebnisse für naheliegend, dass der in IMPROVE-IT dokumentierte klinische Nutzen von Ezetimib mit dessen günstigem Einfluss auf die koronare Atherosklerose zu erklären ist. Wie kommen aber wiederum die antiatherosklerotischen Effekte zustande?

Als eine Erklärung bietet sich natürlich die stärkere Senkung des LDL-Cholesterins an („the lower, the bette“). Tsujita und seine Kollegen bringen aber noch einen weiteren möglichen Mechanismus ins Spiel: Nach ihrer Ansicht könnte Ezetimib die durch Statine induzierte kompensatorische Verstärkung der Cholesterinresorption aus dem Intestinum unterdrücken. In ihrer Studie stellten die japanischen Untersucher eine positive Korrelation zwischen der Suppression von Markern der Cholesterinresorption und der Plaque-Regression fest.

Auch Dr. Filipo Crea und Dr. Giampaolo Nicoli, beide aus Rom, machen sich in einem begleitenden Editorial ihre Gedanken zu möglichen Wirkmechanismen von Ezetimib. Nach ihrer Einschätzung reicht die cholesterinsenkende Wirkung allein als Erklärung für die stärkere Plaque-Regression auf jeden Fall nicht aus.

Beide Experten favorisieren eine weitere und zugegebenermaßen hypothetische Erklärung. Danach könnten die günstigen Effekte darauf zurückzuführen sein, dass Ezetimib im Bürstensaum des Dünndarms nicht nur die Resorption von Cholesterin, sondern auch die von bestimmten Phytosterolen wie Lathosterol, Campesterol oder Sitosterol hemmt. Einige Studien – aber längst nicht alle – haben diese pflanzlichen Sterole in Verbindung mit einem erhöhten koronaren Risiko gebracht. Bewiesen sei ein ursächlicher Zusammenhang zwar nicht, ausschließen lasse er sich aber auch nicht, argumentieren Crea und Nicoli.

In ihrer Vorschlagsliste möglicher Mechanismen finden sich zudem antiinflammatorische und antioxidative Effekte von Ezetimib sowie inhibitorische Effekte auf Zelldifferenzierung (Monocyten, Makrophagen), Zellproliferation (glatte Gefäßmuskelzellen) und auf Blutplättchen.

Literatur

Das könnte Sie auch interessieren

21.04.2015 | Nachrichten | Onlineartikel

Koronarkalk – mehr kann auch mal besser sein