Onlineartikel 04.04.2016

Statin-Unverträglichkeit – neue Studie bringt mehr Licht in die Sache

Muskelbeschwerden sind häufigster Grund für eine Statin-Unverträglichkeit. US-Forscher haben jetzt erstmals in einer Studie mittels verblindeter Statin- und Placebogabe objektiviert, wie reproduzierbar solche Beschwerden eigentlich sind. Sie konnten zudem zeigen, dass der PCSK9-Hemmer Evolocumab bei „echter“ Intoleranz eine gut verträgliche Alternative ist.

Eine wegen eines hohen kardiovaskulären Risikos eigentlich indizierte Behandlung mit Statinen wird von Patienten nicht selten wegen sehr belastender Muskelbeschwerden abgelehnt. Verfügbar waren in diesen Fällen bislang bestenfalls deutlich schwächer wirksame Alternativen wie Ezetimib.

Die Häufigkeit einer Statin-Intoleranz ist in randomisierten Studien, in denen die dafür angelegten Nachweiskriterien möglicherweise strenger definiert sind, mit unter 5 % relativ niedrig. In Beobachtungsstudien ist die auf spontanen Angaben der Patienten basierende Prävalenz mit bis zu 20 % deutlich höher.

Nur selten Enzymerhöhungen

Messbare Veränderungen wie CK-Erhöhungen als Grundlage muskulärer Beschwerden sind nur selten nachweisbar. Somit ist der Arzt in der Regel auf subjektive Angaben der Patienten angewiesen. Das hat auch Skepsis gegenüber solchen Beschwerden hervorgerufen.

Eine Arbeitsgruppe um Professor Steven Nissen aus Cleveland/Ohio wollte in der Phase-III-Studie GAUSS-3 (Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects-3) primär prüfen, wie sicher und wirksam eine Behandlung mit dem PCSK9-Hemmer Evolocumab bei Patienten mit Hypercholesterinämie und Statin-Unverträglichkeit im Vergleich zu Ezetimib ist. Dabei wollten sich die Untersucher aber nicht allein auf die subjektive, mit muskulären Symptomen begründete Abneigung der Patienten gegen Statine verlassen.

Verblindeter „Belastungstest“ mit Atorvastatin

Deshalb haben Nissen und seine Kollegen ihre Studie zweigeteilt. In einer ersten Phase sind 511 Patienten mit ausgeprägter Statin-Unverträglichkeit im Wechsel jeweils zehn Wochen lang verblindet mit 20 mg Atorvastatin oder Placebo behandelt. Von den Teilnehmern hatten 82 % zuvor mindestens drei unterschiedliche Statine wegen Muskelbeschwerden nicht vertragen.

Ihr LDL-Cholesterin war zu Beginn mit im Schnitt 212 mg/dl sehr hoch und signalisierte somit dringenden therapeutischen Handlungsbedarf. Die Ergebnisse hat Nissen beim Kongress des American College of Cardiology (ACC) in Chicago vorgestellt.

Knapp 43% mit wiederkehrenden Beschwerden

Demnach gaben 42,6 % aller Probanden auch unter verblindeter Atorvastatin-Belastung (re-challenge), jedoch nicht unter Placebo, wiederkehrende unerträgliche muskuläre Symptome an. Hier liege, so Nissen, wohl eine „wirkliche Störung“ vor. Dagegen klagten 26,5 % nur unter Placebo, nicht aber unter Atorvastatin, über Beschwerden. Knapp 10 % verspürten sie unter beiden Behandlungen, während 17,3 % komplett beschwerdefrei blieben.

Nur Patienten mit so unter Atorvastatin objektivierter Statin-Intoleranz (dazu noch einige mit deutlicher CK-Erhöhung, die den „Belastungstest“ mit Atorvastatin umgingen), traten dann in die Phase B der Studie ein (n = 218). In dieser Phase wurden sie nach Randomisierung jeweils 24 Wochen lang entwerder mit dem PCSK9-Hemmer Evolocumab (420 mg alle vier Wochen selbst subkutan injiziert) oder Ezetimib (10 mg/Tag) behandelt.

Starker Effekt von Evolocumab

Das Ergebnis überrascht nicht: Wie schon in anderen Studien zuvor bewirkte Evolocumab eine starken Reduktion des LDL-Cholesterin, die nach 24 Wochen 53 % betrug (erreichter mittlerer LDL-Wert: 104 mg/dl) . Ezetimib schaffte im Vergleich eine Reduktion um 16,7 %. auf im Mittel 181 mg/dl. Evolocumab erwies sich damit als signifikant stärker wirksam. Mit Evolocumab erreichten 64,1 % der Patienten LDL-Werte im Zielbereich unter 100 mg/dl (Ezetimib: 1,8 %).

Auch in der Phase B berichteten Patienten über muskelbezogene Symptome, wobei der Anteil unter Ezetimib (28,8 %) höher war als unter Evolocumab (20,7 %). Nur ein einziger Patienten (von 145) habe in der Evolocuman-Gruppe die Behandlung wegen muskulärer Probleme abgebrochen, betonte Nissen. In der Ezetimib-Gruppe waren es fünf (von 73).

Noch ist unklar, welche Auswirkungen die Lipidsenkung mit Evolocumab auf kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt und Schlaganfall hat. Auskunft darüber soll die laufende FOURIER-Studie geben, an der rund 27.500 Patienten teilnehmen. Mit ersten Ergebnissen dieser wichtigen Studie wird in der zweiten Jahreshälfte 2016 gerechnet. 

Literatur

Jahrestagung des American College of Cardiology (ACC) 2016, 2.-4. April 2016, Chicago
Joint American College of Cardiology/Journal of the American Medical Association Late-Breaking Clinical Trials: Comparison of PCSK9 Inhibitor Evolocumab Versus Ezetimibe in Statin-intolerant Patients: The Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects 3 (GAUSS-3) Trial