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30.08.2015 | Nachrichten | Onlineartikel

Akuter Herzinfarkt

STEMI: Ciclosporin ohne Wirkung gegen Reperfusionsschaden

Autor:
Peter Overbeck

An Versuchen, sogenannte Reperfusionsschäden nach Wiedereröffnung verschlossener Infarktarterien zu minimieren, mangelt es nicht. Eine wirksame Therapie wurde bisher nicht gefunden. Auch die in einer neuen Studie geprüfte Behandlung mit dem Immunsuppressivum Ciclosporin konnte diesbezüglich nicht überzeugen.

Das Konzept des myokardialen Schutzes durch Minderung des Reperfusionsschadens könnte theoretisch geeignet sein, etablierte Strategien zur Wiederherstellung der Koronardurchblutung nach Myokardinfarkt therapeutisch zu ergänzen.

Die einzig wirksame Option, das Fortschreiten der kardialen Zellschädigung beim akuten Myokardinfarkte zu verhindern, ist die Reperfusion des ischämischen Myokards durch rasche Beseitigung der koronaren Okklusion. Darin liegt die Erklärung für die deutliche Verbesserung der Infarkttherapie durch frühzeitige Revaskularisation mittels perkutaner Koronarintervention (PCI).

Die Kehrseite der Reperfusion

Paradoxerweise trägt aber ausgerechnet die Reperfusion selbst in nicht unerheblichem Umfang zur endgültigen Infarktgröße bei. Die dadurch induzierte Schädigung manifestiert sich in den ersten Minuten nach Reperfusion. Pathophysiologisch können dabei viele Mechanismen wie pH-Anstieg, Kalzium-Überladung, verstärkte Bildung von Sauerstoffradikalen sowie eine maladaptive Signaltransduktion in Kardiomyozyten bis hin zum Öffnen der sogenannten „permeability transition pore“ (PTP) der Membran von Mitochondrien beteiligt sein.

Potenziell kardioprotektiv wirksame Medikamente können das von Infarzierung bedrohte Myokardareal nur über den Blutstrom erreichen. Da die Blutzufuhr aber erst durch die Reperfusion selbst wieder hergestellt wird, müssten diese Substanzen zeitgleich mit der Reperfusion bei Erreichen der Myozyten im Infarktareal sofort wirksam werden. Da aber von einer gewisse Latenz bis zum Wirkungseintritt auszugehen ist und zudem die Aufnahme von Medikamenten in geschädigte Myozyten deutlich reduziert sein kann, hat das Konzept der Minimierung des Reperfusionsschadens grundsätzliche Limitierungen.

Ansatz an den Mitochondrien

Cyclophilin D, das durch Ciclosporin gehemmt wird, ist eine wichtige Komponente der PTP in der inneren Membran von Mitochondrien. Das weckte Hoffnungen, mit Ciclosporin das Öffnen der PTP als Pathomechanismus günstig beeinflussen und so die Schädigung durch Reperfusion minimieren zu können. Nach Ergebnissen einer kleinen „Proof-of-Concept“-Studie schien dieser neue Wirkansatz die Infarktgröße bei Patienten mit ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) reduzieren zu können.

Die Forschergruppe um Professor Michel Ovize aus Lyon sah sich dadurch zur Überprüfung in einer größeren Phase-III-Studie ermutigt. Sie endete jedoch mit einer Enttäuschung, wie beim Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie in London zu erfahren war.

Ovize und sein Kollegen haben für die Studie 970 STEMI-Patienten mit Vorderwandinfarkt und komplettem Verschluss der Infarktarterie rekrutiert. Vor der anstehenden Revaskularisation durch PCI sind die Patienten randomisiert zwei Gruppen zugeteilt und intravenös entweder mit Ciclosporin (2,5 mg pro kg) oder Placebo behandelt worden.

Ciclosporin macht keinen Unterschied

Die Frage war, ob Ciclosporin die Inzidenz klinischer Ereignisse (Tod, Verschlechterung der Herzinsuffizienz während des initialen Klinikaufenthaltes, Wiedereinweisung wegen Herzinsuffizienz) sowie kardiale Strukturveränderungen (Remodeling) günstig beeinflussen würde. Das war nicht der Fall: Weder bei den klinischen Ereignissen noch beim kardialen Remodeling (maßgebliche Kriterium dafür war hier eine Zunahme des linksventrikulären diastolischen Volumens um mindestens 15 Prozent) ergaben sich relevante Unterschiede zugunsten. Die Gesamtraten für alle genannten Endpunkte betrugen 59,0 Prozent (Ciclosporin) und 58,1 Prozent (Placebo) und unterschieden sich nicht signifikant.

Trotz des enttäuschenden Studienergebnisses hält Ovize das Konzept der Myokardschädigung durch Reperfusion nach wie vor für „klinisch wichtig“. In Phase-II-Studien seien bereits neue Wirkansätze mit Potenzial zur Kardioprotektion bei Reperfusion ausgemacht worden. Diese müssten jetzt in Phase-III-Studien auf ihre klinische Tauglichkeit geprüft werden.

Literatur