Nachrichten 29.08.2021

Antikoagulation nach TAVI: NOAK erfüllt Erwartungen nur halb

In einer Studie zur antithrombotischen Nachbehandlung nach TAVI hat eine Antikoagulation mit Edoxaban nicht voll überzeugt: Zwar konnte die NOAK-Therapie beim Wirksamkeitsendpunkt mit Vitamin-K-Antagonisten mithalten, sie offenbarte aber Nachteile beim Blutungsrisiko.

Sollten Nicht-Vitamin-K abhängige Antikoagulanzien (NOAK) bei Patienten mit Vorhofflimmern, die wegen schwerer Aortenstenose erfolgreich einer Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) unterzogen wurden, in der antithrombotischen Post-TAVI-Therapie vorrangig genutzt werden? Nach der ATLANTIS-Studie, die den Nachweis einer Überlegenheit von Apixaban im Vergleich zu einer Standardtherapie einschließlich Vitamin-K-Antagonisten (VKA) schuldig blieb, kann nun auch die ENVISAGE-TAVI-AF-Studie keine wirklich überzeugenden Argumente für eine solche Empfehlung liefern.

„Nicht-Unterlegenheit“ nur bezüglich Wirksamkeit

Primärer Wirksamkeitsendpunkt in ENVISAGE-TAVI-AF war eine die klinische Nettobilanz aus thrombotischen Komplikationen und Blutungen repräsentierende Kombination der Ereignisse Tod, Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, systemische Thromboembolien, Klappenthrombosen und schwerwiegende Blutungen (net adverse clinical events, NACE).

  • Bei NACE-Raten von 17,5% pro Jahr (Edoxaban-Gruppe) versus 16,5% pro Jahr (VKA-Gruppe) konnte bezüglich dieses Endpunktes die zu zeigende „Nicht-Unterlegenheit“ von Edoxaban im Vergleich zu VKA (Warfarin oder Analoga) de facto bestätigt werden (Hazard Ratio [HR]: 1,05; 95% Konfidenzintervall [KI]: 0,85–1,31; p=0,01 für Nicht-Unterlegenheit).
  • Beim primären Sicherheitsendpunkt enttäuschte die Edoxaban-Therapie jedoch: Bei Raten für schwerwiegende Blutungsereignisse („major bleeding“ gemäß ISTH-Klassifikation) von 9,7% pro Jahr (Edoxaban-Gruppe) versus 7,0% pro Jahr (VKA-Gruppe) wurde der intendierte Nachweis der Nicht-Unterlegenheit klar verfehlt (HR: 1,40; 95% KI: 1,03 – 1,91; p=0,93 für Nicht-Unterlegenheit).

Den Unterschied beim Sicherheitsendpunkt machte eine erst mit einer gewissen zeitlichen Verzögerung beobachtete relative Zunahme von gastrointestinalen Blutungen – darunter eine mit tödlichem Verlauf - unter Edoxaban aus (5,4% versus 2,7% pro Jahr; HR: 2,03; 95% KI: 1,28-3,22). Aus exploratorischen Analysen geht allerdings hervor, dass die Nutzen/Risiko-Bilanz für Edoxaban mit Blick auf Blutungen in einigen Subgruppen besser als im Gesamtkollektiv war.

Besseres Nutzen/Risiko-Profil in Subgruppen

So wurde etwa bei Patienten, bei denen anhand der empfohlenen Kriterien eine Dosisadjustierung (Halbierung von 60 mg auf 30 mg/Tag) erfolgte, sowie bei Patienten ohne Begleittherapie mit Plättchenhemmern keine entsprechende Risikoerhöhung für Blutungen unter Edoxaban beobachtet. Zumindest diese Patienten könnten somit geeignete Kandidaten für eine antithrombotische Post-TAVI-Therapie mit Edoxaban sein, so ENVISAGE-TAVI-AF-Studienleiter Prof. George Dangas von der Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York.

Dangas hat die ENVISAGE-TAVI-AF-Ergebnisse in einer „Hot Line“-Sitzung beim ESC-Kongress 2021 vorgestellt. Er kündigte an, dass seine Studiengruppe in weiteren detaillierten Analysen der beobachteten Zunahme von Blutungen unter Edoxaban noch genauer auf den Grund gehen werde.

Was sind die Gründe für die Blutungszunahme?

In der großen ENGAGE AF-TIMI 48-Studie, in der Edoxaban bei einem breiten Spektrum von Patienten mit Vorhofflimmern ohne TAVI mit dem VKA Warfarin verglichen wurde, war das NOAK bekanntlich mit einer signifikant niedrigeren Rate für Blutungen (und auch für die kardiovaskuläre Mortalität) assoziiert. Dieser relative Vorteil bezüglich des Blutungsrisikos verkehrte sich in der ENVISAGE-TAVI-AF-Studie in einen Nachteil.

In einer an die Studienpräsentation angeschlossenen Expertenrunde wurde über mögliche Erklärungen für die Unterschiede zwischen den Studien diskutiert. Als ein möglicher Faktor wurde dabei das Alter ins Spiel gebracht. So verwies Dangas darauf, dass die TAVI-Patienten in ENVISAGE-TAVI-AF mit im Schnitt 82 Jahren rund zehn Jahre älter waren als Patienten mit Vorhofflimmern in ENGAGE AF-TIMI 48. Dementsprechend sei bei ihnen auch das Ausmaß an Begleiterkrankungen deutlich größer gewesen.

An der ENVISAGE-TAVI-AF-Studie waren 1426 Patienten (davon 47,5% Frauen) mit zumeist vorbestehendem (zu 99%) oder neu aufgetretenem Vorhofflimmern und Indikation zu oralen Antikoagulation beteiligt. Der mittlere CHA2DS2-VASc-Score lag bei 4,5.

Im Schnitt zwei bis drei Tage nach der TAVI-Prozedur waren sie nach Zufallszuteilung auf eine Antikoagulation mit Edoxaban (60 mg, ggf. 30 mg/Tag) gesetzt worden. Eine anhand von Kriterien wie Kreatin-Clearance oder Körpergewicht als notwendig erachtete Adjustierung auf die niedrigere 30-mg-Dosis war in der Edoxaban-Gruppe im Studienverlauf bei 46,4% der Patienten vorgenommen worden. Die Follow-up-Dauer betrug knapp 18 Monate.

Die Prävalenz von Co-Morbiditäten waren bei den Studienteilnehmern hoch: Rund 85% wiesen eine Herzinsuffizienz auf, etwa 40% eine Koronarerkrankung, bei 17% waren zerebrovaskuläre Ereignisse wie Schlaganfall in der Vorgeschichte dokumentiert.

Was folgt für die Praxis?

Die Studien ATLANTIS (hier war das Blutungsrisiko unter Apixaban nicht erhöht), ENVISAGE-TAVI-AF und auch GALILEO (bei TAVI-Patienten ohne Indikation zur oralen Antikoagulation) dürften für etwas Ernüchterung bezüglich der Rolle von NOAKs in der antithrombotischen Behandlung nach TAVI-Prozeduren sorgen. Sehr viele Patienten mit Vorhofflimmern – ihr Anteil unter den TAVI-Patienten wird auf rund ein Drittel geschätzt – erhalten wegen ihrer Arrhythmie heute vermutlich schon vor eine TAVI eine Antikoagulation mit einem NOAK. Dass wegen der ENVISAGE-TAVI-AF-Ergebnisse bei ihnen nach einer TAVI künftig eine Umstellung auf einen VKA erfolgt, ist unwahrscheinlich.

Die Ergebnisse dieser Studie legen aber nahe, dass die Sicherheit einer NOAK-Therapie bei den zumeist älteren Patienten mit TAVI von der Dosierung und der Begleittherapie mit Plättchenhemmern abhängen. Hier könnte „weniger mehr sein“. Zumindest für Edoxaban gibt es nun Daten, denen zufolge eine niedrigere Dosis zumindest nach TAVI-Prozeduren mehr Sicherheit bezüglich Blutungen zu bieten scheint.

Inzwischen setzt sich auch die Einsicht durch, dass die antithrombotische Therapie nach TAVI zwecks Senkung des Blutungsrisikos möglichst „einfach“ sein sollte. Einem „Konsensus-Dokument“ der europäischen Kardiologengesellschaft ESC zufolge sollten nach derzeitiger Evidenz bei TAVI-Patienten mit Indikation zur oralen Antikoagulation eine Monotherapie mit einem Antikoagulans und bei TAVI-Patienten ohne entsprechende Indikation die Monotherapie mit einem Plättchenhemmer (wenn zuvor keine Stent-Implantation erfolgte) die bevorzugten Optionen sein.

In der POPular-TAVI-Studie (Kohorte B) hatte sich gezeigt, dass eine alleinige orale Antikoagulation im Vergleich zu einer Kombination aus Antikoagulans plus Plättchenhemmer (Clopidogrel) nach TAVI mit weniger Blutungen einherging, ohne dass es zur Zunahme von thrombotischen Komplikationen kam.

Literatur

Dangas G: ENVISAGE-TAVI AF: edoxaban vs. vitamin K antagonists after TAVI in patients with atrial fibrillation, Hot Line - ENVISAGE-TAVI AF, ESC Congress 2021 – The Digital Experience, 27. bis 30. August 2021.

Van Mieghem N.M. et al. Edoxaban versus Vitamin K Antagonist for Atrial Fibrillation after TAVR. N Engl J Med. 2021, online 28. August 2021

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