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14.09.2016 | TAVI | Nachrichten

Kontroverse

Können Neuroprotektionssysteme das Schlaganfallrisiko nach TAVI reduzieren?

Autoren:
Prof. Dr. med. Axel Linke, Prof. Dr. Holger Eggebrecht

Ob Zerebrale Filtersysteme oder Deflektoren TAVI-Patienten nützen oder ob der routinemäßige Einsatz neuroprotektiver Systeme bei TAVI derzeit nicht sinnvoll ist, diskutieren Prof. Axel Linke, Herzzentrum Leipzig (pro) und Prof. Holger Eggebrecht, CCB Frankfurt / Main (kontra).

PRO: Die katheterinterventionelle Implantation der Aortenklappe (TAVI) stellt die Therapie der Wahl bei inoperablen und Hochrisiko-Patienten mit symptomatischer Aortenklappenstenose dar [1]. Neueste Studien belegen außerdem, dass die transfemorale TAVI einem chirurgischen Aortenklappenersatz bei Patienten mit intermediärem Operationsrisiko hinsichtlich einer Abnahme des kombinierten Endpunktes aus gravierendem Schlaganfall und Tod überlegen ist [2]. Sowohl die Reduktion der Komplikationshäufigkeit als auch der Sterblichkeit nach TAVI ist Folge eines multifaktoriellen Prozesses, der u. a. auf eine Optimierung der TAVI-Devices, auf eine adäquate Patientenselektion und auch auf eine Verbesserung der Fähigkeiten der Implanteure zurückzuführen ist. Trotz der Verbesserung der periprozeduralen und langfristigen Ergebnisse bleibt der Apoplex eine gefürchtete Komplikation der TAVI, der die Patienten oftmals mit einem Ausmaß an körperlichen bzw. geistigen Einschränkungen zurücklässt, die ein eigenständiges Leben unmöglich machen [3]. Das Auftreten neurologischer Komplikationen ist nicht verwunderlich, wenn man sich vor Augen hält, dass Katheter mit einem Außendurchmesser von mindestens 6 mm durch eine verkalkte und mit atheromatösen Plaques übersäte Aorta geschoben werden, dass eine Sprengung der verkalkten Aortenklappe erfolgen muss und dass die neue Katheterklappe durch aktive bzw. passive Kräfte im Annulus verankert werden muss, unter effektiver Verdrängung der verkalkten alten Klappe.

Hirninfarkte durch Embolisation

Studien unter Verwendung der zerebralen Magnetresonanztomografie (MRT) zeigen eindeutig, dass bis zu 100 % aller Patienten nach TAVI im Hirn Läsionen aufwiesen, die einem Hirninfarkt entsprechen [4]. Der durchschnittliche Verlust an Hirnsubstanz beläuft sich auf ca. 800 mm³, das entspricht dem Untergang von ca. 64 Millionen Neuronen sowie mehr als 3,6 Billionen Synapsen [5]. Diese Hirninfarkte sind auf die Embolisation von Kalk, Thrombus, atheromatösen Plaques, Endothel, Klappengewebe aber auch Myokard zurückzuführen, korpuskuläre Bestandteile, die mit Ausnahme frischer Thromben keinesfalls dem Prozess der Selbstauflösung unterliegen und mutmaßlich zu permanenten Gefäßverschlüssen und damit zu Hirnschäden führen [5]. Auch wenn diese initial asymptomatisch erscheinen, konnten verschiedene Studien zeigen, dass initial asymptomatische Infarkte sowohl mit einer erhöhten Inzidenz von Demenz und kognitiven Funktionseinschränkungen einhergehen, als auch Prädiktoren späterer symptomatischer Infarkte sind [6]. Unter diesem Gesichtspunkt erscheint das Verhindern jeglicher prozedural bedingter Hirnläsion sinnvoll. Derzeit stehen verschiedene System zur Verfügung, die entweder als Filter in den hirnversorgenden Gefäßen freigesetzt embolisches Material fangen oder als im Aortenbogen positionierter Deflektor dieses in die untere Körperhälfte umlenken. In der kürzlich publizierten CLEAN-TAVI-Studie wurde nachgewiesen, dass die Verwendung des CLARET Montage Dual Filter-Systems die Anzahl und das Volumen zerebraler Infarkte reduziert [7]. Die DEFLECT-III-Studie, in der das Triguard embolic protection device während der TAVI Anwendung fand, zeigte in der Subgruppe mit erfolgreicher Positionierung des Deflektors, eine Reduktion der akuten Hirninfarkte, weniger neurologische Ereignisse, sowie einen besseren neurokognitiven Endbefund im Vergleich zur Kontrollgruppe, die sich der TAVI in Abwesenheit eines Neuroprotektionsdevices unterzog [8]. In keiner der o.g. Studien ergaben sich Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Anwendung der Neuroprotektionssysteme. Kritiker der periprozeduralen Embolieprotektion führen ins Feld, dass 1) Schlaganfälle in den neueren TAVI-Studien ein seltenes Ereignis sind (und damit die Notwendigkeit der Neuroprotektion sinkt) und dass 2) in Studien bisher kein Beleg erbracht wurde, dass die Verwendung dieser Systeme das Auftreten harter neurologischer Endpunkte reduziert. Dem ersten der beiden Punkte kann nur mit Entschiedenheit widersprochen werden: insbesondere die neueren TAVI-Systeme, die eine Repositionierung der Klappe ermöglichen, wiesen Apoplexraten zwischen 5 und ca. 7 % nach 30 Tagen auf; der Vorteil der Repositionierung könnte auf Kosten einer erhöhten neurologischen Ereignisrate gehen [8, 9]. Des Weiteren wurden in vielen TAVI-Studien die Patienten nicht vor und nach der Prozedur systematisch von einem Neurologen untersucht, so dass die tatsächliche Ereignisrate unterschätzt sein dürfte [1–3]. Außerdem untersuchen die Standardverfahren in erster Linie motorische Defizite, während die neurokognitive Funktion nicht getestet wird [1–4]. Der Einfluss einer TAVI auf letztgenannte Funktionen ist uns somit vollkommen unbekannt. Der Nachweis der Reduktion TAVI-Prozedur-bedingter Schlaganfälle unter Verwendung eines Protektionssystems bedarf größerer klinischer Studien, die sich in der Rekrutierungsphase befinden (NCT02214277, NCT02070731). Nichts desto trotz, die Verwendung eines zerebralen Filtersystems zur Neuroprotektion bei TAVI verhindert den Verlust von 350 mm³ Hirnsubstanz, das entspricht 2,8 Millionen Neuronen sowie 1,1 Billionen Synapsen. Wir wissen nicht, wofür die Patienten diese Neuronen und Synapsen in der Zukunft noch brauchen – also sollten wir sie erhalten.

KONTRA: Ohne Zweifel – der Schlaganfall stellt eine der schwerwiegendsten Komplikationen der katheterinterventionellen Aortenklappenimplantation (TAVI) dar. Patienten sind durch die Folgen des Schlaganfalls oftmals schwer und auch langfristig betroffen. Daher sind alle Maßnahmen zur Reduktion von periinterventionellen neurologischen Komplikationen wichtig. Ob aber der Einsatz von Filtersystemen bzw. Deflektoren während der TAVI-Prozedur der richtige Ansatz ist, muss durchaus kritisch diskutiert werden.
Bereits früh sind neurologische Komplikationen nach Implantation einer Katheterklappe in den Fokus klinisch-wissenschaftlicher Untersuchungen geraten. In der randomisierten PARTNER IA-Studie (ballonexpandierbare TAVI-Klappe versus chirurgischer Aortenklappenersatz (AKE) bei Patienten mit hohem OP-Risiko) war die Rate an Schlaganfällen und transitorisch-ischämischen Attacken (TIA) ein Jahr nach TAVI mit 5,1 % gegenüber 2,4 % (p = 0,07) doppelt so hoch wie nach AKE [10]. Die anfängliche Besorgnis der Fachwelt über diese erhöhten Schlaganfallraten nach TAVI hat sich vor allem mit der ebenfalls randomisierten „CoreValve US Pivotal High-Risk“-Studie (selbstexpandierende Klappe versus AKE bei Patienten mit hohem OP-Risiko) zwischenzeitlich allerdings ins Gegenteil verkehrt: Auch nach einer Beobachtungszeit von drei Jahren traten neurologische Ereignisse nach TAVI signifikant seltener auf als nach AKE (12,6 vs. 19,0 %; p = 0,034) [11]. Im Deutschen Klinikalltag lässt sich ebenfalls eine günstige Entwicklung beobachten. So waren die Schlaganfallraten nach TAVI in der jährlichen Qualitätsanalyse des AQUA-Registers in den letzten Jahren rückläufig und gegenüber dem isolierten AKE kaum noch unterschiedlich (1,4 vs. 1,1 %), obwohl das TAVI-Patientenkollektiv im Schnitt zwölf Jahre älter war und deutlich mehr Komorbiditäten aufwies [12].
Oftmals wird argumentiert, dass die Rate an Schlaganfällen nach TAVI tatsächlich höher liegt als weithin berichtet wird. Passend dazu konnten verschiedene Arbeitsgruppen in diffusionsgewichteten MRT-Untersuchungen bei nahezu allen Patienten nach TAVI kleine, diffus verteilte ischämisch-embolische Läsionen („stille Schlaganfälle“) nachweisen [13]. Diese Beobachtung war letztlich der Anlass, Systeme zu entwickeln, um embolisches Material, das während der TAVI-Prozedur von der verkalkten Aortenklappe durch Drähte, Ballon oder TAVI-Prothese gelöst wird, aufzufangen (Filter) oder in Richtung der abdominellen/peripheren Gefäße umzuleiten (Deflektoren). Pilotstudien konnten das Konzept stützen: bei 55–75 % konnte makroskopisch sichtbares Debrismaterial im Filter nachgewiesen werden [14, 15].

Surrogatparameter für Läsionen

Da die Rate klinisch apparenter Schlaganfälle nach TAVI niedrig ist, wäre eine sehr große Patientenzahl für eine randomisierte Studie notwendig, um den Nutzen von Filtern/Deflektoren für die Prävention solcher Ereignisse zu belegen. Bisher wurden in 3 kleineren, aber randomisierten Studien (jeweils ≤ 100 Patienten/Studie) die bereits genannten, im MRT sichtbaren zerebralen Läsionen als Surrogatparameter für eine neurologische Schädigung genutzt [5, 7, 16].
In der beim TCT-Kongress 2014 vorgestellten und nun von Stephan Haussig und Axel Linke veröffentlichten, randomisierten CLEAN-TAVI-Studie [5] haben die Leipziger Kollegen bei insgesamt 100 Patienten (80 Jahre, EuroSCORE 16,4 %) eine TAVI mit, bzw. ohne Filtersystem (je 50 Patienten) durchgeführt.
In der zwei Tage nach TAVI durchgeführten MRT wiesen 98 % der Patienten in beiden Gruppen, d. h. auch nach Verwendung eines Filters, neue zerebrale Läsionen auf. Die Zahl der neuen Läsionen im Bereich der durch den Filter geschützten Hirnareale war aber in der Filtergruppe signifikant niedriger (n = 4 vs. n = 10; p < 0,001). Zudem war das Gesamtvolumen der neuen Läsionen insgesamt kleiner (242 vs. 527 mm3). Auch nach sieben Tagen war die Zahl der neuen MRT-Läsionen in der Filtergruppe immer noch geringer (n = 3 vs. n = 7, p = 0,003) wie auch das Volumen der Läsionen (101 vs. 292 mm3). Ein interessanter Aspekt der Studie war, dass sich die zerebralen Läsionen im Sinne reversibler Mikroembolien sowohl in der Filter- als auch in der konventionellen TAVI-Gruppe rasch zurückbildeten (Filter: von 242 mm3 an Tag 2 auf 101 mm3 an Tag 7; konventionelle Gruppe: von 527 auf 292 mm3). Die im Vergleich zu anderen Studien hohe Rate von „apparenten“ Schlaganfällen (10 % in beiden Gruppen) wird dadurch erklärt, dass jede neurologische Auffälligkeit bei Nachweis von zerebralen Läsionen im MRT als Schlaganfall gewertet wurde (zur Erinnerung: 98 % der Patienten hatten neue Läsionen nach TAVI).
Zu ganz ähnlichen Ergebnissen in Bezug auf neue zerebrale Läsionen nach TAVI kommen auch die MISTRAL-C- sowie die DEFLECT-III-Studie [7, 15]. Unterschiede in der Schlaganfallrate bestanden, wie auch in der CLEAN-TAVI-Studie, nicht. Allerdings konnte in beiden Studien in der nicht mittels Filter bzw. Deflektor behandelten Gruppe eine initiale Verschlechterung der Neurokognition beobachtet werden. Nach 30 Tagen war dieser Unterschied aber bereits nicht mehr vorhanden.
Zusammenfassend lässt sich durch den Einsatz von Filter- bzw. Deflektorsystemen die Anzahl und Größe neuer embolischer Hirnläsionen im MRT nach TAVI vermindern. Allerdings können solche Läsionen auch durch Protektionssysteme nicht komplett verhindert werden. Bei diesen Läsionen handelt es sich offensichtlich um reversible Mikroembolien, die sich in der CLEAN-TAVI-Studie rasch zurückbildeten. Ob diese sich offensichtlich rasch zurückbildenden Läsionen klinisch relevant sind, ist bislang unklar. In der DEFLECT-III-Studie zeigte sich eine kurzfristige Verschlechterung der Neurokognition in der nicht geschützten Gruppe. Daten aus einer Bonner Arbeitsgruppe konnten dagegen zeigen, dass diese Läsionen keinen Einfluss auf eine Verschlechterung der kognitiven Funktion im Langzeitverlauf nach TAVI haben [17]. Hinsichtlich harter klinischer Endpunkte zeigt sich – in bislang dafür nicht „gepowerten“, kleinen Studien - kein Vorteil für die Protektionssysteme.
In Anbetracht des zusätzlichen Aufwands bei Verwendung eines Protektionssystems (zusätzlicher bzw. größerer Gefäßzugang, längere Prozedurdauer, Kosten, Komplikationen), der geringen Rate an Schlaganfällen im klinischen Alltag, sowie der unzureichenden Studienlage mit Betrachtung von lediglich Surrogatparametern ist daher eine routinemäßige Verwendung von Filter-/Deflektorsystemen im Rahmen der TAVI aktuell nicht sinnvoll. 

Literatur

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