Nachrichten 27.09.2019

Nach Koronarintervention: Weniger Blutungen durch Switch auf Ticagrelor-Monotherapie

Eine nach nur kurzfristiger dualer Plättchenhemmung vorgenommene Umstellung auf eine Ticagrelor-Monotherapie unter Verzicht auf ASS scheint nach perkutaner Koronarintervention (PCI) die therapeutische Sicherheit zu erhöhen: Das Blutungsrisiko nimmt deutlich ab, wie eine neue Studie belegt.

Wie lässt sich bei Risikopatienten nach einer PCI die Sicherheit einer antithrombotischen Therapie ohne Abstriche am Schutzeffekt gegen kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen? Eine mögliche Antwort auf diese Frage ist jetzt in der TWILIGHT-Studie gefunden worden. Sie lautet: Zunächst für drei Monate wie üblich eine duale Antiplättchen-Therapie (DAPT) mit Ticagrelor plus ASS verordnen, danach ASS absetzen und die Behandlung allein mit Ticagrelor fortsetzen. Diese Strategie verringert im Vergleich zur Ticagrelor/ASS-Behandlung signifikant das Blutungsrisiko, ohne dass dafür als Preis eine Zunahme von ischämischen Ereignissen wie Herzinfarkt und Schlaganfall in Kauf zu nehmen ist.

Studienleiterin Dr. Roxana Mehran von der Icahn School of Medicine am Mount Sinai Hospital in New York hat die Ergebnisse der TWILIGHT-Studie  in einer “Late-Breaking Clinical Trials“-Sitzung beim beim TCT-Kongress 2019 (Transcatheter Cardiovascular Therapeutics) in San Francisco vorgestellt. Die Studie ist simultan im „New England Journal of Medicine“ publiziert worden.

Randomisierung erst nach dreimonatiger DAPT

An der Studie waren  9.006 Patienten (darunter 261 Teilnehmer aus deutschen Zentren) mit PCI und Stentimplantation beteiligt. In der Mehrzahl der Fälle (64,8%) war die PCI aufgrund eines akuten Koronarsyndroms (ACS) vorgenommen worden. Nach erfolgreicher PCI erhielten alle Studienteilnehmer zunächst  in offener Form eine dreimonatige Ticagrelor/ASS-Behandlung. Nach drei Monaten wurden dann 7.119  Teilnehmer ohne zwischenzeitliches Ereignis  in zwei Gruppen randomisiert, in denen sie in verblindeter Form für weitere 12 Monate entweder eine Ticagrelor-Monotherapie (plus Placebo) oder eine DAPT mit Ticagrelor plus ASS erhalten.

Die als Studienhypothese aufgemachte Rechnung, dass die Ticagrelor-Monotherapie bezüglich Blutungen die überlegene – also sicherere – Therapie und in puncto Wirksamkeit „nicht unterlegen“ sein würde, ging auf.

Blutungsrisiko signifikant um 44% niedriger

Primärer Endpunkt waren im Zeitraum von 12 Monaten aufgetretene Blutungen (BARC-Typ 2, 3  oder 5). Die dafür ermittelte Inzidenzrate war in der Ticagrelor/Placebo-Gruppe signifikant um 44% niedriger als in der Ticagrelor/ASS-Gruppe (4,0% vs. 7,1%; Hazard Ratio [HR] 0,56; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,45-0,68, p<0,001). Eine entsprechende Risikoreduktion durch die Ticagrelor-Monotherapie war nach einem Jahr auch im Hinblick auf schwerwiegende Blutungen vom BARC-Typ 3 oder 5 (1,0% vs. 2,0%; HR 0,49; 95% CI 0,33-0,74)  sowie bei Nutzung alternativer Klassifizierungsskalen (TIMI, GUSTO und ISTH) nachweisbar.

Bezüglich eines sekundären Endpunktes für klinische Ereignisse (Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall)  wurden angesichts deckungsgleicher Ereignisraten die statistischen Kriterien für „Nichtunterlegenheit“ der Ticagrelor-Monotherapie klar erfüllt (3,9% vs. 3,9%; HR 0,99; 95% CI 0,78-1,25; p-Wert für Nichtunterlegenheit < 0,001).

Die Monotherapie war zudem mit einer numerischen, aber nicht signifikanten Zunahme von Schlaganfällen (0,5% vs. 0,3%; HR 1,80; 95% CI 0,83-3,90, p=0,13) und einer ebenfalls nicht signifikant niedrigeren Mortalität assoziiert (1,0% vs. 1,3%; HR 0,75; 95% CI 0.48-1,18, p=0,21).

Studie nicht repräsentativ für alle PCI-Patienten

Bei der Analyse diverser Subgruppen erwiesen sich die  Vorteile der Ticagrelor-Monotherapie als konsistent. Allerdings schienen Patienten mit ACS als PCI-Indikation stärker von der Reduktion des Blutungsrisikos profitiert zu haben als Patienten mit stabiler KHK.

Bei der Interpretation der TWILIGHT-Ergebnisse müssen die Limitierung der Studie beachtet werden. Ihre Ergebnisse sind aufgrund der auf eine Selektion von Patienten mit hohem Risiko für Blutungen und ischämische Ereignisse zielenden Ein- und Ausschlusskriterien sicher nicht auf alle PCI-Patienten übertragbar. Auch sind insgesamt 1887 zunächst aufgenommene Studienteilnehmer, die unter anderem in der initialen dreimonatigen Phase mit Standard-DAPT ein kardiovaskuläres oder Blutungs-Ereignis hatten (n=243) oder eine schlechte Compliance bezüglich DAPT offenbart hatten (n=1148), in der Folge nicht randomisiert worden. Dass die Studie nicht repräsentativ für mit anderen P2Y12-Hemmern behandelte Patienten ist, versteht sich von selbst.

Kontrast zu den GLOBAL LEADERS-Ergebnissen

Die TWILIGHT-Ergebnisse stehen im Übrigen in einem gewissen Gegensatz zu denen der GLOBAL LEADERS-Studie. Diese Studie sollte bekanntlich den Nachweis erbringen, dass ein Ticagrelor-Regime, bestehend aus einer nur einmonatigen DAPT mit Ticagrelor  plus ASS, gefolgt von einer Ticagrelor-Monotherapie für die Dauer der restlichen 23 Monate, bei KHK-Patienten mit  PCI  klinisch wirksamer sein würde eine standardmäßige DAPT über 12 Monate, gefolgt von einer ASS-Monotherapie für weitere 12 Monate.

Doch der Nachweis misslang: Nach zwei Jahren waren die Raten für den primären Studienendpunkt (Tod oder Myokardinfarkt) in beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. Auch in  puncto Sicherheit gab es keinen Vorteil zugunsten der Monotherapie:  Die Raten für schwerwiegende Blutungskomplikationen  (BARC-Typ 3 oder 5) unterschieden sich nicht signifikant.

Die unterschiedlichen Ergebnisse beider Studien sind nach Ansicht der TWILIGHT-Autoren möglicherweise auf Unterschiede beim Studiendesign, bei der Patientenauswahl, bei der Therapiedauer, bei den Vergleichsregimen oder der Art der Erfassung von aufgetretenen Blutungen zurückzuführen.

Literatur

Vorgestellt in der Sitzung “Late-Breaking Trials 1“ beim Kongress TCT 2019, 25. – 29. September 2019, San Francisco

Mehran R. Ticagrelor with and without Aspirin in High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med 2019, online 26. September

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