Nachrichten 07.02.2018

5 Dinge, die wir über NOAK noch nicht wissen

Die neuen bzw. direkten oralen Antikoagulanzien (NOAK) werden heute immer häufiger statt Vitamin-K-Antagonisten eingesetzt. Doch es gibt Situationen, in denen ihr Einsatz nur unzureichend geprüft ist. Diese Wissenslücken wurden nun von Experten genauer beleuchtet.

Die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) haben in der Praxis einiges einfacher gemacht. Im Gegensatz zu Vitamin-K-Antagonisten (VKA) bieten sie ein breites therapeutisches Fenster, weshalb sie in fixer Dosierung gegeben werden können. Ein Gerinnungsmonitoring ist nicht notwendig. Pharmakokinetik und -dynamik sind gut vorhersehbar.

Fünf Substanzen sind mittlerweile zur Prophylaxe von venösen Thromboembolien und zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern zugelassen (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, und Betrixaban in den USA). In den großen Zulassungsstudien haben sich die NOAKs in diesen Indikationen als mindestens genauso effektiv erwiesen wie die VKA; was das Blutungsrisiko betrifft, waren sie sogar überlegen.

Diese vorbildliche Karriere sollte aber nicht davor hinweg täuschen, dass es noch Situationen gibt, in denen NOAKs noch nicht oder unzureichend untersucht wurden und VKA oder andere antithrombotische Substanzen daher immer noch die Standardtherapie darstellen. Die jeweiligen Indikationen haben Dr. Konstantinos Aronis und Dr. Elaine Hylek nun in einem Review zusammengetragen.

 1.) NOAK bei mechanischem Klappenersatz

Als ersten Punkt weisen sie auf den fehlenden Nachweis einer Effizienz von NOAKs bei Patienten mit schwerer Mitralklappenstenose oder mechanischen Klappenprothesen hin. Nach Implantation einer mechanischen Klappe ist in aller Regel eine lebenslange Antikoagulation vonnöten, wofür bis jetzt VKA zum Einsatz kamen. Der Frage, ob Dabigatran hier Vorteile bieten könnte, wurde in der RE-ALIGN-Studie nachgegangen. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, weil das NOAK zu signifikant mehr thromboembolischen Ereignissen und Blutungskomplikationen geführt hatte. Als Konsequenz wurde die Forschungsarbeit in dieser Indikation eingestellt. NOAKs gelten seither bei Patienten mit mechanischen Klappen als kontraindiziert.

„VKAs bleiben bei Patienten mit mechanischen Klappen deshalb die Antikoagulations-Strategie der Wahl“, resümieren die Autoren. Das schwer vorhersehbare Ausmaß der Thrombogenität nach solchen Klappeneingriffen mache eine individuelle Dosisanpassung wahrscheinlich unabdingbar, weshalb VKAs hier weiterhin ihre Berechtigung haben.

Wenige Erfahrungen mit dem Einsatz von NOAKs hat man bisher auch bei Patienten mit Bioprothesen und Vorhofflimmern sowie nach einem Mitralklappenersatz. 

Von dem Einsatz von NOAKs bei Patienten mit rheumatischer Mitralklappeninsuffizienz ist nach Ansicht von Aronis und Hylet vollkommen abzuraten, da solche Patienten bisher von allen größeren NOAK-Studien ausgeschlossen waren.

  2.) NOAK bei Krebspatienten

Zurückhaltend äußern sich die beiden Kardiologen auch zu der Überlegung, NOAKs zur Akuttherapie und Rezidivprophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) bei Krebspatienten einzusetzen. Als Standard gilt in solchen Fällen niedermolekulares Heparin.

Zum einen, so argumentieren sie, sei die Pathogenese, wie es bei Krebserkrankungen zur Entstehung einer Thrombose kommt, bisher nicht exakt verstanden. Wahrscheinlich seien daran mehrere Faktoren beteiligt, weshalb NOAKs hier von Nachteil sein könnten, da sie die nur auf einen spezifischen  Gerinnungsfaktor abzielen. Darüber hinaus leiden Krebspatienten häufig an Übelkeit und Erbrechen, was die Therapieadhärenz bei einer oralen Medikation wie den NOAKs beinträchtigen könnte.

Bisher gibt es nur wenige Studien, die die Effektivität der NOAKs mit der von niedermolekularem Heparin bei Krebspatienten verglichen haben. Solange sich daran nichts ändere, bleibe niedermolekulares Heparin hier die Standardtherapie, resümieren die beiden Kardiologen. Erst kürzlich sind allerdings die Ergebnisse der Hokusai VTE Cancer-Studie  publiziert worden, in denen Edoxaban dem bisherigen Standard bzgl. des primären Endpunkts – erneute VTE und schwere Blutungen – zumindest nicht unterlegen war.

Noch dünner ist die Datenlage zur Frage, ob sich NOAKs in der Primärprophylaxe von VTE bei hospitalisierten Tumorpatienten eignen könnten. In den wenigen Studien (ADOPT, APEX), die es dazu gibt, ging Apixaban mit einem höheren Blutungsrisiko einher als Enoxaparin. Die Sicherheit der  NOAKs in dieser Indikation ist nach Ansicht der Autoren daher in Frage zu stellen.

Eine Thromboseprophylaxe in der ambulanten Versorgung von Tumorpatienten wird routinemäßig nicht empfohlen. Bei Hochrisikopatienten wie solchen mit multiplen Myelomen oder Patienten, die antiangiogenetische Substanzen oder Dexamethason erhalten, kann sie aber in Betracht gezogen werden. Es laufen mehrere Studien, die die NOAKs in dieser Indikation prüfen.

  3.) NOAK bei Erkrankungen mit gesteigerter Gerinnungsaktivität

Bei Erkrankungen, die mit einer gesteigerten Gerinnungsaktivität einhergehen, wie Antiphospholipid-Syndrom, homozygote Faktor V-Leiden-Mutation, Protein C- oder S-Mangel usw. werden zur Verhinderung von Thromboembolien in aller Regel VKA oder Heparin eingesetzt. Erfahrungen mit NOAKs gibt es nur aus kleineren Fallserien. Derzeit laufen drei Studien, die die Effektivität der NOAKs gegenüber der von VKAs bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom prüfen. Bis dahin sollten NOAKs bei diesen Patienten nur in Betracht gezogen werden, wenn allergische Reaktionen gegen VKA bekannt sind oder die Gerinnungskontrolle darunter unzureichend ist.

  4.) NOAK bei schwerer Niereninsuffizienz

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 mL/min im Falle von Dabigatran, Rivaroxaban und Edoxaban und < 25 mL/min bei Apixaban) oder Dialyse-Patienten waren von den großen NOAK-Studien ausgeschlossen. Trotz der mangelhaften Datenlage würden NOAKs immer häufiger auch bei Dialyse-Patienten eingesetzt, berichten die Autoren. Prinzipiell bestehe hier allerdings die Gefahr, dass die Substanzen akkumulieren. In einer kleinen Sicherheitsstudie lagen die Maximalkonzentrationen von Apixaban allerdings nicht höher als bei Patienten ohne Nierenfunktionseinschränkung.

Aronis und Hylek empfehlen bei Patienten mit terminalen Nierenversagen oder für Patienten an der Dialyse  wenn überhaupt  Apixaban einzusetzen. Laut FDA kann die Substanz hier in der üblichen Dosis von 5 mg zweimal täglich gegeben werden; bei alten Patienten in einem Alter über 80 Jahren und sehr schlanken Patienten (< 60 kg) sollte die reduzierte Dosis von 2,5 mg zweimal täglich angewandt werden.

 5.) NOAK bei Kindern und Schwangeren

Ebenfalls kaum Daten gibt es zur Sicherheit und Effektivität der NOAKs bei Kindern  und Schwangeren. In allen größeren NOAK-Studien waren Schwangere ausgeschlossen. Es läuft keine einzige klinische Studie, die die NOAKs in dieser Indikation prüft. Als Antikoagulanz bei Schwangeren eingesetzt wird standardmäßig niedermolekulares Heparin. Die Substanz ist nicht plazentagängig. Für die NOAKs hat sich in vivo-Studien dagegen eine gewisse Plazentagängigkeit feststellen lassen. Dabigatran, Rivaroxaban und Edoxaban sind von der FDA deshalb als Risikokategorie C eingestuft worden. Somit kann ein Risiko für das Neugeborene nicht ausgeschlossen werden. Apixaban hat die Kategorie B.

Das Auftreten einer VTE bei Kindern und Neugeborenen ist selten. Trotz allem gibt es diese Fälle. Momentan wird dann entweder Heparin oder VKA gegeben. Die momentan einzige existierende klinische Studie zum Einsatz von NOAKs in dieser Indikation hat die Effektivität und Sicherheit von Dabigatran bei insgesamt 9 Kindern in einem Alter zwischen 12 und 18 Jahren untersucht. Dabigatran wurde gut vertragen und es kam zu keinem thromboembolischem Ereignis. Die Pharmakokinetik und -dynamik war ähnlich, wie es bei Erwachsenen beobachtet wird.  In vitro-Untersuchungen legen allerdings nahe, dass NOAKs bei Kindern eine stärkere Gerinnungshemmung bewirken könnten als bei Erwachsenen. Mehrere klinische Studien in dieser Indikation laufen. Deren Ergebnisse werden zeigen, ob die NOAKs dem bisherigen Standard Konkurrenz machen könnten.

Literatur

Konstantinos N. Aronis, Elaine M. Hylek. Evidence Gaps in the Era of Non–Vitamin K Oral Anticoagulants; https://doi.org/10.1161/JAHA.117.007338 JAHA 2018;7:e007338; Originally published January 26, 2018

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