Nachrichten 25.03.2021

Erektionshilfe bei KHK: Mit PDE-5-Hemmern kardiovaskulär im Vorteil?

Männer mit Koronarerkrankung, die wegen Erektiler Dysfunktion PDE-5-Hemmer einnahmen, hatten ein niedrigeres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse als Männer, die aus dem gleichen Grund den Wirkstoff Alprostadil nutzten, zeigt eine große schwedische Registerstudie.

Schon in einer 2017 publizierten Analyse landesweiter Registerdaten aus Schweden war eine Untersuchergruppe um Dr. Martin Holzmann vom Karolinska University Hospital in Stockholm zu dem Ergebnis gekommen, dass die wegen Erektiler Dysfunktion (ED) verordnete Einnahme von Phosphodiesterase-5-(PDE-5) Hemmern wie Sildenafil – besser bekannt als Viagra – bei Männern mit durchgemachtem Herzinfarkt mit einer niedrigeren Mortalität und weniger kardiovaskulären Ereignissen einherging. Referenzgruppe waren in dieser Studie Infarktpatienten ohne jegliche ED-Therapie. Die Autoren sahen darin eine Limitierung (confounding by indication), die zu verzerrten Studienergebnissen geführt haben könnte.

Die Gruppe um Holzmann hat deshalb gleich eine neue retrospektive Assoziationsstudie in Angriff genommen, in der diesmal mit dem Prostaglandin-Präparat Alprostadil behandelte KHK-Patienten die Vergleichsgruppe repräsentieren sollten. Auch die aktuell publizierten Ergebnisse dieser Analyse lassen die ED-Therapie mit PDE-5-Hemmer aus kardiovaskulärer Sicht erneut in einem sehr positiven Licht erscheinen.

Deutlicher Unterschied bei der Gesamtmortalität

Für diverse klinische Endpunkte waren die Ereignisraten im Follow-up-Zeitraum von rund fünf Jahren im Fall einer PDE-5-Hemmer-Behandlung (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) jeweils signifikant niedriger als bei ED-Therapie mit Alprostadil. So betrugen die 

  • die Raten für die Gesamtmortalität 13,7% vs. 26,1% (adjustierte Hazard Ratio [HR]: 0,88, 95% Konfidenzintervall [KI]: 0,79-0,98),
  • die Raten für Herzinfarkte 9,4% vs. 14,6% (adjustierte HR 0,81, 95% KI 0,70-0,93),
  • die Raten für Herzinsuffizienz 5,5% vs. 12,2% (adjustierte HR 0,75, 95% KI 0,65-0,88),
  • die Raten für die kardiovaskuläre Mortalität 5,1% vs. 10,6% (adjustierte HR 0,83, 95% KI 0,70-0,98) und
  • die Raten für Revaskularisationen 13,1% vs. 20,8% (adjustierte HR 0,69, 95% KI 0,62-0,78).

Die Analyse der Gruppe um Holzmann gründet auf aus zwei schwedischen Registern stammenden und zwischen 2006 und 2013 erhobenen Daten von Männern mit Myokardinfarkt oder Koronarintervention (PCI) in der Vorgeschichte, denen wegen Erektiler Dysfunktion entweder ein PDE-5-Hemmer (n=16.548) oder Alprostadil (n=1,994) verschrieben worden war. Die mittlere Follow-up-Dauer betrug 5,8 Jahre. In dieser Zeit waren in der PDE-5-Hemmer-Gruppe 2.261 Todesfälle (14%) und in der Alprostadil-Gruppe 521 Todesfälle (26%) aufgetreten.

Dosisabhängige Assoziation mit der Mortalität

Die Assoziation mit einer niedrigeren Gesamtmortalität erwies sich im Übrigen als „dosisabhängig“: Nach einer anhand der Zahl der Verordnungen vorgenommenen Einteilung der Patienten in fünf Gruppen (Quintile) zeigte sich nämlich, dass nur in den drei oberen Quintilen mit der relativ höchsten Verordnungshäufigkeit eine signifikante Assoziation zwischen PDE-5-Hemmern und Gesamtmortalität bestand.

Wäre die Untersuchung der schwedischen Forschergruppe eine randomisierte Studie, würden ihre Ergebnisse wohl für erhebliche Aufregung sorgen. Die Unterschiede zwischen den verglichenen ED-Therapien ließen sich dann entweder damit erklären, dass PDE-5-Hemmer bei stabiler KHK eine starke kardioprotektive Wirkung besitzen, oder damit, dass Alprostadil das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse deutlich erhöht.

Zu der Forderung, etwa auf Alprostadil wegen möglicher Risiken künftig bei diesen Patienten tunlichst zu verzichten, lassen sich die Studienautoren um Holzmann jedoch wohlweislich nicht hinreißen. Denn auch ihnen ist klar, dass es sich bei ihrer Analyse um eine auf retrospektiver Datenauswertung gestützte Beobachtungsstudie mit all ihren potenziellen Fallstricken handelt, deren Ergebnisse keine Schlussfolgerung bezüglich eines kausalen Zusammenhangs und damit auch keine Praxisempfehlungen erlauben.

Prospektive randomisierte Studien seien nötig um zu klären, ob die Assoziation von PDE-5-Hemmern mit einem niedrigeren kardiovaskulären Risiko kausal auf pharmakodynamische Effekte dieser Substanzen zurückzuführen ist oder nur einen Marker für einen höheren sozialen Status, eine bessere Compliance, ein jüngeres Lebensalter, eine geringere Ko-Morbidität oder einen gesünderen Lebensstil damit behandelter Männer darstellt, so die Studienautoren.

Kommentatoren beleuchten die Limitierungen

Zwei deutsche Experten, Prof. Renke Maas von der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg und Dr. Roman Rodionov von der Technischen Universität Dresden, setzen sich in einem Begleitkommentar kritisch mit der Studie auseinander.

Nach ihrer Ansicht ist davon auszugehen, dass PDE-5-Hemmer und Alprostadil bei den schwedischen Männern nicht täglich zur Anwendung kamen. Vielmehr dürfte eine Exposition bezüglich dieser Medikamente bei der überwiegenden Mehrheit „nur in einem Bruchteil der gesamten Beobachtungszeit“ bestanden haben. Das mache es „schwierig, jedwede starke Assoziation mit der Mortalität den typischen Dosierungsmustern von PDE-5-Hemmern bei Männern mit ED zuzuordnen“. Die Studienautoren um Holzmann konzedieren, die genaue Menge an wöchentlich genutzter ED-Medikation nicht gekannt zu haben.

Auch seien Verzerrungen aufgrund des retrospektiven Studiendesigns nicht auszuschließen. Möglich sei etwa, dass anhand einer stärkeren Nutzung von PDE-5-Hemmern lediglich gesündere und sexuell aktivere Männer identifiziert wurden. Die beobachtete Assoziation von PDE-5-Hemmern mit der Mortalität sei zwar höchst interessant, aber noch längst nicht ausreichend, um eine Änderung in der klinischen Praxis zu rechtfertigen, so Maas und Rodionov.

Die aufgezeigten Limitierungen ließen sich nur mit einer randomisierten placebokontrollierten Studie beseitigen. Maas und Rodionov fragen sich allerdings, warum größere Studien zur Frage eines breiteren kardiovaskulären Nutzens von PDE-5-Hemmern in den letzten 20 Jahren nicht schon längst auf den Weg gebracht worden sind. Angesichts einer Fülle diesbezüglich positiver experimenteller Daten sei das etwas „rätselhaft“. Schließlich seien diese Substanzen ursprünglich ja mit Blickrichtung KHK und Hypertonie klinisch entwickelt worden.

Literatur

Anderson D.P. et al.: Association of Phosphodiesterase-5 Inhibitors Versus Alprostadil With Survival in Men With Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2021; 77: 1535–1550.

Renke Maas und Roman N. Rodionov: Phosphodiesterase-5 Inhibitors and Survival in Men With Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2021; 77: 1551–1553.

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Röntgen-Thorax/© PD Dr. med. Katharina Schöne, MediClinHerzzentrum Coswig