Nachrichten 21.02.2019

Wirbel um Paclitaxel-Ballons/Stents bei PAVK: „Versehentliche“ Fehler verwundern Experten

In Reaktion auf eine Metaanalyse, die eine erhöhte Sterblichkeit von PAVK-Patienten nach PTA mit Paclitaxel-Ballons gezeigt hat, wurde jetzt das US-Medicare-Register durchleuchtet – ohne Hinweis auf ein höheres Sterberisiko. Derweil gerät die Datenqualität der IN.PACT- und  Zilver-PTX-Studie in Zweifel.

Handelt es sich bei dem kürzlich in einer großen Metaanalyse aus 28 randomisierten Studien gefundenen Zusammenhang zwischen einer PAVK-Therapie mit Paclitaxel-beschichteten Ballons (DCB, drug-eluting ballon) bzw. Paclitaxel-freisetzenden Stents (DES, drug-eluting stent) und einer erhöhten Sterblichkeit um eine statistische Fehlinterpretation? Derzeit wird jedenfalls eine ganze Reihe von Datensätzen nachanalysiert, und viele Versorgungsdatenbanken werden im Hinblick auf diesen Zusammenhang befragt.

Peinlich oder dreist? IN.PACT-Studie fehlerhaft, Zilver PTX-Studie auch

Bisher konnten die Ergebnisse der Metaanalyse­ – kein Sterblichkeitsunterschied nach einem Jahr, aber ein um 68% bzw. rund 100% erhöhtes Sterberisiko bei Einsatz eines DCB bzw. DES nach zwei bzw. fünf Jahren – in keiner der seither durchgeführten Auswertungen reproduziert werden.

Unter anderem wurden in einer jüngst beim Kongress LINC 2019 in Leipzig vorgestellten und im Fachjournal „JACC“ publizierten, auf der Auswertung einzelner Patientendatensätze beruhenden Metaanalyse der IN.PACT-Studien von Medtronic keine Hinweise auf höhere Sterblichkeit bei der DCB-Therapie gefunden. Ebenfalls beim LINC war betont worden, dass die randomisierte Zilver PTX-Studie mit einem Paclitaxel-freisetzenden Stent von Cook Medical im 5-Jahres-Follow-up einen Mortalitätsvorteil für den DES gezeigt habe.

Mittlerweile wirkt die LINC-Session zu den PDA-Interventionen allerdings eher wie eine Märchenstunde. Die beim LINC vorgestellte Medtronic-Auswertung, die bis zu drei Jahre Follow-up umfasste, sowie eine weitere IN.PACT-Auswertung aus dem vergangenen Jahr mit 2-Jahres-Follow-up-Daten waren aber wohl fehlerhaft. Zumindest teilte das Unternehmen Medtronic jetzt mit, dass aufgrund eines „Programmierfehlers“ mehrere Todesfälle für die beiden IN.PACT-Auswertungen „versehentlich“ nicht berücksichtigt worden seien. Die Zulassungsbehörde FDA und die Studienautoren seien informiert, die Ergebnisse der beiden Publikationen würden aktualisiert.

Doch damit nicht genug: Auch die Zilver PTX Publikation aus dem Jahr 2016 mit den Daten zur 5-Jahres-Sterblichkeit bei Behandlung mit dem Paclitaxel-Stent war offensichtlich fehlerhaft. Das teilt die Zeitschrift „Circulation“ jetzt in einer Korrekturmeldung mit.

Konkret war zum einen eine Abbildung fehlerhaft, zum anderen und vor allem aber waren die relativen Häufigkeiten der 5-Jahres-Sterblichkeit „versehentlich“, wie die Autoren betonen, vertauscht worden. Es waren nicht 10,2% der Patienten in der DES-Gruppe und 16,9% der Patienten in der PTA-Gruppe verstorben, sondern umgekehrt. Mit anderen Worten: Bei DES-Therapie waren signifikant mehr Patienten nach fünf Jahren tot, nicht signifikant weniger. Cook Medical hat dies bisher nicht kommentiert.

Medicare-Auswertung: Kein Hinweis auf erhöhte Sterblichkeit

Vertrauen schafft das alles sicherlich nicht, eher im Gegenteil. Unabhängig von der IN-.PACT-Studie und der Zilver PTX Studie gibt es allerdings eine neue „Real-World“-Auswertung aller 16.560 Patienten, die in den USA im Jahr 2016 wegen einer PAVK eine Revaskularisierung der femoropoplitealen Arterien erhalten hatten und die dort im Rahmen der staatlichen Versicherung Medicare versichert waren. Diese relativ neutralen Daten sehen nun eher günstig aus. Insgesamt ein gutes Drittel dieser Patienten wurde mit medikamentenbeschichteten Stents oder Ballons behandelt.

Nach einem medianen Follow-up-Zeitraum von 389 Tagen und einem maximalen Follow-up-Zeitraum von 600 Tagen betrug die Sterblichkeit bei Nutzung medikamentenfreisetzender Stents oder Ballons 32,5%, bei Nutzung konventioneller Stents und Ballons dagegen 34,3%. Die DCB bzw. DES hatten hier also wenn überhaupt dann einen Vorteil, der in der nicht-adjustierten Auswertung auch das statistische Signifikanzniveau erreichte. (p=0,007)

Nach Adjustierung gab es praktisch keinen Unterschied mehr, und das galt auch, wenn nach DCB und DES getrennt analysiert wurde. Bei den Subgruppen fiel allenfalls auf, dass Patienten mit kritischer Extremitätenischämie (CLI) von den medikamentenbeschichteten Ballons und Stents etwas mehr zu profitieren schien: Hier gab es mit 38,1% vs. 40,1% einen signifikanten (p=0,04) Unterschied bei der Mortalität zugunsten von DCB/DES, während sich bei Patienten ohne kritische Extremitätenischämie mit 26,5% vs. 29,0% zwar ein numerischer, aber kein signifikanter Unterschied zeigte.

Zu den Problemen der Medicare-Analyse, auf die auch in einem begleitenden Editorial hingewiesen wird, zählt der etwas knapp bemessene Beobachtungszeitraum von im Median nur gut einem Jahr. In der Metaanalyse, die die derzeitigen Debatten und Analysen ins Rollen brachte, demaskierte sich der Sterblichkeitsunterschied zwischen den Gruppen erst im Zweijahres-Follow-up, ab dort dann aber umso heftiger. Außerdem war der Anteil an CLI-Patienten in der Medicare-Analyse höher als in den randomisierten Studien.

Literatur

Katsanos K et al. Risk of Death Following Application of Paclitaxel-Coated Balloons and Stents in the Femoropopliteal Artery of the Leg: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc 2018; 7:e011245.

Pressemeldung Medtronic vom 15. Februar 2019. Medtronic Statement regarding revised IN.PACT Post Market Study Data. http://newsroom.medtronic.com/phoenix.zhtml?c=251324&p=irol-newsArticle&ID=2387744

Schneider PA et al. Mortality Not Correlated with Paclitaxel Exposure: An Independent Patient-level Meta-Analysis. Journal of the American College of Cardiology 2019. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.01.013

Secemsky EA et al. Association of Survival With Femoropopliteal Artery Revascularization With Drug-Coated Devices. JAMA Cardiol 2019. 12. Februar 2019. doi:10.1001/jamacardio.2019.0325

Giri J et al. Assessing the Long-term Safety of Endovascular Therapies—The Case of Peripheral Paclitaxel-Coated Devices. JAMA Cardiol 2019. 12. Februar 2019. doi:10.1001/jamacardio.2019.0339

Circulation 2019; 139:e42. Correction to: Durable Clinical Effectiveness With Paclitaxel-Eluting Stents in the Femoropopliteal Artery 5-Year Results of the Zilver PTX Randomized Trial.

 

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Bildnachweise
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ESC-Kongress (virtuell)/© [M] metamorworks / Getty Images / iStock | ESC
Kardio-MRT (CMR, Late Gadolinium Enhancement PSIR)/© Mohamed Marwan, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen
Thorax-CT/© S. Achenbach (Friedrich-Alexander-Universität Erlangen)
Kardio-MRT (Late Gadolinium Enhancement)/© Stephan Achenbach, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen