Patienten mit Vorhofflimmern sollten zur Regulierung der Herzfrequenz künftig  keine Digoxin-Behandlung mehr erhalten – vor allem dann nicht, wenn die Symptome mit anderen Therapieoptionen beherrschbar sind. Diese Schlussfolgerung ziehen die Autoren aus Ergebnissen einer retrospektiven Analyse  von Daten der ARISTOTLE-Studie zu möglichen Risiken dieser Therapie.

Neben Betablockern und bestimmten Kalziumantagonisten empfehlen Leitlinien  auch Herzglykoside wie Digoxin zur Frequenzregulierung bei symptomatischen Patienten mit Vorhofflimmern und hoher Herzfrequenz  – unabhängig davon, ob eine Herzinsuffizienz vorliegt oder nicht.   Randomisierte Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit  einer Frequenzkontrolle mit Digoxin gibt es aber ebenso wenig  wie spezifische Empfehlungen zum Monitoring der Digoxin-Serumkonzentrationen bei dieser Indikation.

Vor dem Hintergrund einer kontroversen Diskussion über die Sicherheit einer Digoxin-Therapie haben sich nun auch Forscher aus der ARISTOTLE-Studiengruppe dieses Themas angenommen. Zu Erinnerung: In der randomisierten ARISTOTLE-Studie ist der Faktor-Xa-Hemmer  Apixaban im Vergleich zum VKA Warfarin bei  mehr 18.000 Risikopatienten mit Vorhofflimmern in seiner Wirksamkeit bezüglich der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien geprüft  worden.

In einer Biomarker–Substudie sind zu Studienbeginn bei knapp 14.900 Teilnehmern  Blutproben entnommen und tiefgefroren eingelagert worden. Diese bildeten  nun die Basis für die aktuelle Analyse, deren Ergebnisse Dr. Renato Lopez vom Duke Clinical Research Institute in Durham, USA, beim ACC-Kongress vorgestellt hat.

Die Untersucher verfolgten zwei Ziele:  Zum einen sollte die Beziehung zwischen Digoxin-Therapie und Mortalität in Abhängigkeit von den Digoxin-Serumspiegeln bei Patienten mit und ohne Herzinsuffizienz geklärt werden. Zum anderen ging es um die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban und Warfarin bei Patienten mit und ohne Digoxin-Einnahme. 

„Gematchte“ Gruppen verglichen

Da keine randomisierte Zuteilung zu den Gruppen mit und ohne Digoxin-Therapie  erfolgt war, wurden nachträglich  „gematchte“ Gruppen gebildet, die in wesentlichen Charakteristika  weitgehend übereinstimmten (Propensity-Score-Methode).

Der so vorgenommene Vergleich von Patienten mit und ohne Digoxin-Therapie zu Studienbeginn ergab  zunächst für die Gesamtgruppen keinen Unterschied bei der Mortalität.  Das änderte sich bei Berücksichtigung der Digoxin-Serumkonzentration.

Digoxin-Spiegel  im Bereich unter 0,9 ng/ml (n = 3373, entsprechend 76% der Patienten) oder im Bereich zwischen 0,9 ng/ml bis maximal 1,2 ng/ml (n = 559, entsprechend 12,6% der  Patienten) waren ebenfalls  mit keiner signifikanten Zunahme  der Mortalität assoziiert.

Gefahrenzone bei Spiegeln höher als 1,2 ng/ml

Bei Patienten mit Serumkonzentrationen im Bereich über 1,2 ng/ml (n = 499, entsprechend 11,4%) bot sich ein anderes Bild: Diese Subgruppe hatte im Vergleich zu Patienten ohne Digoxin-Therapie ein signifikant um 56% höheres Sterberisiko (p = 0,001). Bei der Analyse als kontinuierliche Variable  stellte sich heraus, dass jede Erhöhung der Digoxin-Konzentration um 0,5 ng/ml mit einer Zunahme des relativen Sterberisikos um 19% assoziiert war.

Höhere Mortalität bei Digoxin-Neuverordnung

Eine  zweite Analyse  fokussierte dann auf Patienten, die erst im Studienverlauf eine Digoxin-Therapie verordnet bekamen (new digoxin users). Hierbei wurden 781 Patienten mit Digoxin-Therapie mit 2343  „gematchten“ Kontrollen ohne entsprechende Therapie verglichen. Auch hier war die Übereinstimmung beider Gruppen bezüglich wichtiger Charakteristika sehr groß.

Festgestellt wurde, das Patienten der „New User“-Gruppe ein signifikant um 78% höheres Sterberisiko hatte als die Gruppe ohne neu verordnete Digoxin-Behandlung.  Die Assoziation mit einer erhöhten Mortalität war gleichermaßen bei Patienten mit und ohne Herzinsuffizienz zu beobachten. Eine mögliche Erklärung könnte die  Zunahme plötzlicher Herztode sein: Die Wahrscheinlichkeit, am plötzlichen Herztod zu sterben, war in der „New User“-Gruppe um den Faktor 4 höher als in der „gematchten“ Kontrollgruppe.

Wie die abschließende Analyse ergab, war ein konsistenter  klinischer Nutzen der Apixaban-Therapie in Relation zur Warfarin-Therapie  sowohl bei Patienten mit als auch ohne Digoxin-Therapie vorhanden.

Autoren empfehlen: Vergesst Digoxin

Die von Lopez  präsentierte Schlussfolgerung der ARISTOTLE-Studiengruppe lautet:  In Ermangelung von Daten aus randomisierten Studien, die Wirksamkeit und Sicherheit von Digoxin belegen könnten,  sollte  von dessen  Verordnung  bei Patienten mit Vorhofflimmern künftig  abgesehen werden – vor allem dann, wenn sich die Symptome auch durch andere Therapie verbessern lassen. Bei bereits auf Digoxin eingestellte Patienten halten sie eine Kontrolle der Serumspiegel für ratsam, die unterhalb einer Schwelle von 1,2 mg/dl  liegen sollten.

Allerdings sollte nicht verschwiegen werden, dass auch diese retrospektiv vorgenommene Analyse ihre methodischen Limitierungen hat und  trotz allen Anstrengungen, Vergleichbarkeit der Gruppen zu gewährleisten, nicht gegen „Verzerrungen“ durch unerkannte Einflussfaktoren gefeit ist. Die Ergebnisse sollten also mit gebotener Vorsicht interpretiert werden. Dass sie dazu führen werden, dass die Leitlinien geändert und Digoxin  auf eine Klasse-III-Empfehlung (Kontraindikation) herabgestuft wird, ist wohl nicht zu erwarten.