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14.12.2016 | Vorhofflimmern | Nachrichten

Mehr Komplikationen nach Off Label-Dosierung

Dosierung von NOAKs – besser an die Empfehlungen halten!

Autor:
Veronika Schlimpert

Eine Über- oder Unterdosierung von NOAKs sollte man möglichst vermeiden. In beiden Fällen kam es in einem Registerstudie zu mehr Komplikationen. Doch welche Gründe haben Ärzte, von den Dosis-Empfehlungen abzuweichen?

Bei der Verschreibung von neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) sollten Ärzte sich an die von der FDA empfohlenen Dosierungen halten. Denn sonst drohen mehr Komplikationen, wie eine Auswertung des ORBIT-AF II-Registers verdeutlicht.

Eine Überdosierung von Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban ging nach einem mittleren Follow-up von fast einem Jahr mit einer nahezu doppelt so hohen Sterblichkeit einher (adjustierte Hazard Ratio, HR: 1,91). Eine Unterdosierung war mit einem um 26% erhöhten Risiko für kardiovaskulär bedingte Klinikeinweisungen assoziiert.

NOAKs meist richtig dosiert

Die gute Nachricht: Die meisten in diesem Register eingeschlossenen Patienten, die zur Schlaganfallprophylaxe wegen nichtvalvulärem Vorhofflimmern ein NOAK bekamen, wurden gemäß der empfohlenen Dosierung der FDA behandelt, nämlich 87% der insgesamt 5.738 Teilnehmer.

Doch völlig zufriedenstellend  ist das Ergebnis trotzdem nicht: Immerhin wich die Dosierung bei einem von acht Patienten von der Empfehlung der FDA ab; 9,4% erhielten eine zu niedrige und 3,4% eine zu hohe Dosis. Und man kann davon ausgehen, dass dieses Ergebnis die Häufigkeit von Off-Label-Dosierungen in der realen Praxis eher unterschätze, wie Daniel Witt und Alisyn Hansen in einem begleitenden Editorial zur Studie betonen. Denn in Zentren, die an einem Vorhofflimmern-Register teilnehmen,  wird wahrscheinlich eher auf die richtige Dosierung von NOAKs geachtet als in der allgemeinen Versorgungspraxis von Vorhofflimmern-Patienten. Da es sich um ein Register aus den USA handelt, lässt sich natürlich nicht auf die Verordnungspraxis in Deutschland rückschließen.

Mögliche Gründe für eine Off-Label-Dosierung

Auffällig ist, dass die Patienten, die eine von der Empfehlung abweichende Dosis erhielten, älter und eher weiblichen Geschlechts waren und vor allem einen höheren CHA2DS2-VASc-Score ≥2 oder ORBIT Bleeding-Score (≥4) aufwiesen als Teilnehmer mit einer von der FDA zugelassenen Dosierung. Die Studienautoren um Benjamin Steinberg vermuten daher, dass sich Ärzte teils bewusst dafür entschieden haben, die Dosierungen auf das individuelle Risiko der Patienten auszurichten – und das, obwohl das günstige Nutzen-Risiko-Profil der zugelassenen Dosierung in großen klinischen Studien für jegliche Risikokategorien bestätigt worden sei.

So wiesen Patienten, denen eine zu hohe Dosis verschrieben wurde, einen signifikant höheren CHA2DS2-VASc-Score auf. Patienten mit einer zu niedrigen Dosierung hingegen hatten einen höheren ORBIT Bleeding-Score, sodass man davon ausgehen kann, dass eine gewisse Besorgnis über mögliche Blutungskomplikationen der Grund für diese Off-Label-Dosierung war.

Nierenfunktion falsch eingeschätzt?

Eine weitere Erklärung für die Verschreibung abweichender Dosierungen könnte eine fehlerhafte Einschätzung der Nierenfunktion sein. So erhielten Patienten mit einer moderat eingeschränkten Nierenfunktion öfter eine Off-Label-Dosierung. Gerade bei diesen Patienten könne eine andere als die bei den Arzneimittelzulassungsverfahren übliche Vorgehensweise zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance – nämlich die Cockcroft-Gault-Formel – einen Dosierungsfehler herbeiführen, schreiben die Studienautoren. Oder aber nicht alle Ärzte seien mit den Leitlinien-Empfehlungen zur Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion oder im Falle von Medikamentenwechselwirkungen vertraut.

All diese Überlegungen sind natürlich nur spekulativ und lassen sich anhand einer solchen retrospektiven Analyse von Registerdaten nicht bestätigen. Die Editorial-Autoren verweisen daher auf die Notwendigkeit, die Gründe, warum Ärzte von den FDA-Empfehlungen abweichen, in künftigen Studien zu evaluieren und Qualitätsmaßstäbe für das Management von NOAK-Patienten zu etablieren.

Ergebnisse nicht ganz plausibel

Ebenso sollten die Mechanismen, die den vermehrten Komplikationen nach Über- oder Unterdosierung von NOAKs zugrunde liegen, aufgedeckt werden. Denn ganz plausibel erscheinen die in dieser Studie gemachten Beobachtungen nicht, worauf auch Witt und Hansen hinweisen. „Obwohl eine fast doppelt so hohe Gesamtmortalität bei Patienten, die eine zu hohe NOAK-Dosis erhalten haben, beobachtet wurde, war bei diesen Patienten kein statistisch signifikanter Anstieg von schweren Blutungen oder blutungsbedingten Klinikweinweisungen festzustellen, was man hier eigentlich erwarten würde.“ Auf der anderen Seite könne man bei Patienten, die eine zu niedrige Dosis eingenommen haben, eine erhöhte Inzidenz von embolischen Ereignissen erwarten. Tendenziell, aber nicht signifikant, war aber in beiden Fällen ­– also bei zu hohen und zu niedrigen Dosen – ein Anstieg von embolischen Ereignissen festzustellen.

Zusammenhang wirklich kausal?

Auch ist fraglich, ob die von der FDA-Empfehlung abweichenden Dosierungen überhaupt ursächlich für die erhöhten Komplikationsraten verantwortlich sind. Es könnte etwa sein, dass Patienten, bei denen man sich für eine Dosisänderung entscheidet, ein erhöhtes Risiko für Blutungen oder thromboembolische Ereignisse tragen und daher per se zu mehr zu Komplikationen neigen.

Nichts desto trotz machen diese Studienergebnisse deutlich, welche Konsequenzen eine Nicht-Einhaltung der zugelassenen NOAK-Dosierungen mit sich bringen kann.

Literatur