Onlineartikel 17.10.2014

Ein Abgesang auf die antithrombotische Triple-Therapie?

Streitfragen haben in der Kardiologie keineswegs Seltenheitswert. Die Kongresse profitieren davon, bringen sie doch Schwung in den Vortragsmarathon. So begann die Herbsttagung der DGK, in die die Jahrestagung der Arbeitsgruppe Rhythmologie der DGK integriert ist, gleich mit einem Höhepunkt, der den neudeutschen Titel „Great Debate“ trug. Pro- und Kontra- Themen wie die antithrombotische Triple-Therapie sorgten für einen spannenden Schlagabtausch.

Los ging es mit der Frage, ob Patienten mit Stent und Vorhofflimmern die Triple-Therapie unbedingt benötigen und wenn ja, wie lange. Die Pro-Position („Triple ist out“) übernahm Prof. Harald Darius, Berlin, ein erfahrender Diskutant in Sachen Antikoagulation und Thrombosehemmung.

Patienten mit Vorhofflimmern und Stent

Darius bewies zunächst einmal, dass es tatsächlich der Mühe wert ist, dieses Thema zu erörtern. Er stellte per TED die Frage: „Die Triple-Therapie bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) und Stent führe ich mit Phenprocoumon durch, weil …“ Dann folgten fünf Antworten. 52% des Publikums stimmten für die Option: „Weil es die am besten untersuchte Therapiestrategie ist“. Schmunzelnd kommentierte Darius: „Da muss ich bisher was überlesen haben.“ Tatsächlich ist die Datenlage zum Einsatz dieses Vitamin-K-Antagonisten bei dieser Indikation mehr als dürftig. Das rüttelte die Kollegen auf.

Die nächste Frage stellte Darius fintenreich mit dem „Eminenzgrad C“ vor: „Die Triple-Therapie bei Patienten mit VHF und PCI beim akuten Koronarsyndrom führe ich mit Prasugrel oder Ticagrelor durch.“ Die richtige Antwort unter den sechs Optionen wusste exakt die Hälfte der Kollegen: „Ich nutze nie Prasugrel/ Ticagrelor in der Triple-Therapie aufgrund fehlender Daten zum Blutungsrisiko.“ Genau so ist es (noch).

Neue Impulse in der antithrombotischen Therapie sind den neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) zu verdanken. In großen Studien haben sie ihre Ebenbürtigkeit gegenüber Warfarin bei Patienten mit VHF belegt – bei geringeren Blutungsrisiken. Zur Triple-Therapie jedoch fehlen noch prospektive Daten. Aus prospektiven, aber nicht randomisierten Subgruppenanalysen etwa der RELY-Studie (mit Dabigatran) lassen sich aber Tendenzen ablesen.

Reicht nicht eine Zweifachkombination?

So zeigte sich, dass die Blutungsrate deutlich erhöht war, wenn in der Warfarin- Gruppe zwei Antiplättchen-Substanzen eingesetzt wurden, verglichen mit nur einem Plättchenhemmer. Gleichzeitig nahm auch die Ereignisrate pro Jahr zu (6,3 vs. 4,6%). Einen direkten Vergleich der Triple gegen eine duale Therapie machte die viel zitierte WOEST-Studie (What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing). Die Zweifachkombination ohne ASS schützte die Patienten ebenso wirksam vor thrombotischen Komplikationen wie die Triple-Therapie mit ASS, und ging noch mit einem erheblich geringeren Blutungsrisiko (19,5 vs. 44,9%) einher. Nach Darius hat WOEST nicht wirklich überzeugt. Die Studie war klein (n=573), nicht geblindet, ohne externes Monitoring und wurde in wenigen Zentren durchgeführt. Nicht beantwortet wurde zudem die Frage, welcher Plättchenhemmer eigentlich weggelassen werden sollte: ASS oder Clopidogrel? Das ist weiter ungewiss, wenngleich ASS stark in Zweifel gezogen wurde.

ISAR-TRIPLE-Studie macht den Vergleich

Die jüngste Studie zu diesem Thema ist die ISAR-TIPLE. Für alle 614 KHK-Patienten mit DES-Implantation (83% mit VHF) bestand die Indikation zur Antikoagulation. Alle erhielten zunächst sechs Wochen lang eine Triple-Therapie aus ASS, Clopidogrel und einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA).

Bei der Hälfte der Teilnehmer wurde Clopidogrel nach sechs Wochen abgesetzt und die Behandlung als duale Therapie mit ASS plus VKA bis Ende des sechsten Monats fortgesetzt. Im anderen Studienarm war die Triple-Therapie für sechs Monate vorgesehen. Mit 9,8% (6-Wochen-Arm) und 8,8% (6-Monate-Arm) waren die Ereignisraten nach neun Monaten in beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. Auch die Blutungsraten waren ähnlich.

„Auch die ISAR-Ergebnisse helfen uns nicht viel weiter“, urteilte Darius: Es hätte fünf Jahre gedauert, bis die Randomisation abgeschlossen war. Überhaupt hätte er sich eine andere Auswahl der Studienmedikamente gewünscht. Unter dem Strich schlug Darius folgendes „persönliches Prozedere“ vor, das durch die neuen Leitlinien gedeckt wird:

  • ASS sollte so kurz wie möglich gegeben werden, aber mindestens für einen Monat nach Stentimplantation. Diese Forderung soll so lange Bestand haben, bis die fehlende Effektivität von ASS nachgewiesen wurde. (Darius: „Fehlende Evidenz der Wirksamkeit von ASS nach 20 Jahren Einsatz bedeutet gewöhnlich fehlende Wirksamkeit.“)
  • Die orale Antikoagulation sollte mit NOAK durchgeführt werden, derzeit vornehmlich mit Dabigatran 110, wobei entsprechende Studiendaten auch von Rivaroxaban und Apixaban erwartet werden. Edoxaban ist noch nicht zugelassen.
  • Keineswegs ist in der Triple-Therapie Prasugrel oder Ticagrelor einzusetzen, weil für diese Indikation schlichtweg die Daten fehlen.

Neue Strategien müssen erst zeigen, was sie können

Den Kontra-Part diskutierte PD Dr. Nikolaus Sarafoff vom Deutschen Herzzentrum in München und Studienleiter der ISAR-TRIPLE-Studie. Für ihn ist die Triple-Therapie noch keineswegs „out“.

Was die Interpretation der WOEST-Studie betrifft, so war kein Meinungsunterschied erkennbar. Auch Sarafoff hinterfragte die positiven Resultate zugunsten einer antithrombotischen Therapie mit nur zwei Substanzen. Sie klangen in seinen Ohren viel zu gut, um wahr zu sein: 64% weniger Blutungen, 61% weniger Todesfälle. Sein Diktum: „Kleine unverblindete Studien müssen repliziert werden, bevor sie die Routine ändern.“

Ein Beleg für diese Maxime sind derzeit die Ergebnisse der SYMPLYCITY-HTN-3-Studie, die die spektakulären Resultate von SYMPLYCITY-2 infrage stellten. Oder die Studien zum perioperativen Einsatz von Betablockern: DECREASE 1 war 1999 hochsignifikant (mit Bisoprolol an knapp über 100 Patienten), in POISE allerdings (ca. 8300 Patienten) erwies sich der Einsatz von Metoprolol als eher schädlich.

Große Hoffnungen knüpfen sich derzeit an vier laufende große NOAK-Studie zur Triple-Therapie. Rivaroxaban (n=2100), Dabigatran (n=8520), Apixaban (n=4500) und Edoxaban sollen in dieser Indikation geprüft werden.

Dabei treten die neuen Kombinationen mit den NOAK auch in unterschiedlichen Dosierungen und Kombinationen gegen den Standard an (VKA, ASS und Clopidogrel). Voraussetzung für die Triple-Therapie sind zwei fundamentale Stratifizierungen. Zunächst wird der CHADS-VASc-Score ermittelt, dann der Blutungs- Score HAS-BLED.

Wie lange „getripelt“ werden sollte, ist ebenfalls unklar. Dazu beigetragen hat auch des Diskutantens ISAR-Studie, in der es keine Unterschiede zwischen sechswöchiger oder sechsmonatlicher Triple-Therapie gab. Eine post-hoc-Metaanalyse spricht allerdings für den kürzeren Behandlungszeitraum. Für Sarafoff jedenfalls reicht die Datenlage derzeit noch nicht aus, um die Routine zu ändern.

Bei einem Großteil der PCI-Patienten mit VHF sollte die Triple-Therapie aus ASS, Clopidogrel und oraler Antikoagulation erwogen werden. Nur „bei ausgewählten Patienten“ kann eine duale Therapie aus Clopidogrel und oraler Antikoagulation (ohne ASS) als Alternative zu einer initialen Triple-Therapie gewählt werden.

Freilich, künftig gilt es, die Studienlage aufmerksam zu verfolgen. Denn es könnte durchaus sein, dass die Empfehlungen bei der nächsten oder übernächsten Herbsttagung schon anders lauten werden.

Literatur

Herbsttagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie und Jahrestagung der Arbeitsgruppe Rhythmologie vom 9.-11. Oktober in Düsseldorf

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Transthorakale Echokardiografie/© Monique Tröbs, Mohamed Marwan, Universitätsklinikum Erlangen
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