Nachrichten 21.11.2022

Neue Blutdrucksenker: Was bei „resistenter“ Hypertonie helfen könnte

In der Entwicklung neuer Antihypertensiva hat sich lange Zeit wenig getan. Jetzt scheint es wieder innovative Wirkstoffe in der Pipeline der Forschung zu geben. Beim AHA-Kongress war gleich eine ganze „Late Breaking Science“-Sitzung neuen Blutdrucksenkern gewidmet.

Die Palette verfügbarer Blutdrucksenker und damit möglicher antihypertensiver Kombinationstherapien ist heute außerordentlich breit. Dennoch gibt es nicht wenige Patientinnen und Patienten, bei denen auch mit den zahlreichen Mitteln der modernen Hypertonietherapie der erhöhte Blutdruck nicht auf das empfohlene Zielniveau gesenkt werden kann.

Dann steht man vor dem Problem der „therapieresistenten“ Hypertonie. Eine solche liegt definitionsgemäß vor, wenn trotz Einnahme von drei oder mehr Antihypertensiva unterschiedlicher Wirkstoffklassen keine Normotonie zu erzielen ist. Eine mangelnde Therapieadhärenz der Patienten und eine sekundäre Hypertonie infolge zuvor unerkannter anderer Grunderkrankungen sollten als Grund für „Resistenz“ ausgeschlossen worden sein.

„Therapieresistent“ bedeutet nicht unbeeinflussbar

Ganz so hoffnungslos, wie es der Begriff „therapieresistent“ suggeriert, ist die Situation bei vermeintlich unbeeinflussbarem Bluthochdruck jedoch nicht. Das zeigt nicht zuletzt die vor einiger Zeit in der PATHWAY-2-Studie gemachte Erfahrung. In dieser Studie erwies sich nämlich der Mineralkortikoid-Rezeptorantagonist (MRA) Spironolacton unter drei getesteten Antihypertensiva als die wirksamste Zusatztherapie, um den erhöhten Blutdruck bei vielen Patienten mit „therapierefraktärer“ Hypertonie doch noch normalisieren zu können. Das hat zu der Empfehlung in Hypertonie-Leitlinien geführt, bei „therapieresistenter“ Bluthochdruck zusätzlich Spironolacton als vierten Wirkstoff zu verabreichen.

Aldosteronsynthase als neues Target

Spironolacton geht aber aufgrund seiner antiandrogenen Eigenschaften mit unerwünschten Effekten wie Gynäkomastie einher und kann zudem zu einer Hyperkaliämie führen. Eine neue Option, die für die Entwicklung eines „resistenten“ Bluthochdrucks pathogenetisch potenziell bedeutsame Aldosteron-Aktivität bei gleichzeitiger Vermeidung dieser Nebenwirkungen zu reduzieren, ist die Hemmung des an der Aldosteron-Biosynthese beteiligten Enzyms Aldosteronsynthase.

Die Herausforderung dabei: Wirkstoffe zur Hemmung der Aldosteronsynthase müssen eine sehr hohe Selektivität für dieses Enzym aufweisen, um gleichzeitige Effekte auf das für die Kortisonproduktion notwendige Enzym 11β-Hydroxylase zu vermeiden.

Systolischen Blutdruck Placebo-adjustiert um 11,0 mmHg gesenkt

Der neue Aldosteronsynthase-Hemmer Baxdrostat (CinCor Pharma) scheint dieser Anforderung gerecht zu werden. Dafür sprechen Ergebnisse der beim AHA-Kongress vorgestellten und simultan im „New England Journal of Medicine“ publizierten Phase-II-Studie BrigHTN.

An dieser Dosisfindungsstudie beteiligt waren 275 Patientinnen und Patienten mit als „therapieresistent“ erachteter Hypertonie bei Blutdruckwerten von 130/80 mmHg oder höher (im Schnitt 148/88 mmHg). Sie waren nach Zufallszuteilung vier Gruppen zugeordnet und entweder mit Placebo oder Baxdrostat in einer Dosierung von 0,5 mg, 1 mg oder 2 mg pro Tag behandelt worden waren. Davon durchliefen 248 Teilnehmer die komplette 12-wöchige Studienphase.

Bei allen Teilnehmern in den vier Gruppen war ein Diuretikum Teil des antihypertensiven Therapieregimes, 91% bis 96% erhielten einen RAS-Blocker (ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker), 64% bis 70% einen Kalziumantagonisten und 52% bis 68% einen Betablocker.

Messungen nach 12 Wochen ergaben Abnahmen des systolischen Blutdrucks (primärer Endpunkt) um -20,3 mmHg (Baxdrostat 2 mg), um -17,5 mmHg (1 mg-Gruppe) um -12,1 mmHg (0,5 mg-Gruppe) sowie um -9,4 mmHg (Placebo-Gruppe) in Relation zum Ausgangswert. Placebo-adjustiert resultierten in den drei Baxdrostat-Gruppen dosisabhängige Reduktionen des systolischen Blutdrucks, die in der 2-mg-Gruppe mit -11,0 mmHg (p<0,0001) und in der 1-mg-Gruppe mit -8,1 mmHg (p=0,003) signifikant waren. 

Keine schweren Nebenwirkungen beobachtet

Baxdrostat erwies sich als gut verträglich, es traten keine schweren Nebenwirkungen auf. Zwei mit 2 mg Baxdrostat behandelte Patienten hatten erhöhte Kaliumspiegel (6 mmol/l oder höher), die aber nach vorübergehendem Absetzen und Wiederaufnahme der Therapie nicht mehr beobachtet wurden. Im Rahmen der Studie vorgenommene Messungen zeigen, dass Baxdrostat die Aldosteronspiegel reduzierte, die Plasmarenin-Aktivität erhöhte und mit keiner Reduktion der Kortisonspiegel einherging.

Zweiter Aldosteronsynthase-Hemmer punktet in der Phase-II-Studie Target-HTN

Wenige Tage nach Ende des AHA-Kongresses informierte das Unternehmen Mineralys Therapeutics in einer Topline-Meldung über den erfolgreichen Ausgang der Target-HTN-Studie mit dem hochselektiven Aldosteronsynthase-Hemmer MLS-101 bei 200 Patientinnen und Patienten mit unkontrollierter oder „resistenter“ Hypertonie.

Dieser Meldung zufolge konnte etwa mit MLS-101 in einer Dosierung von 50 mg einmal täglich eine Placebo-adjustierte mittlere Reduktion des systolischen Blutdrucks um 9,7 mmHg erzielt werden (p=0,01 vs. Placebo). In der Subgruppe der Probanden mit einem Thiaziddiuretikum als Teil ihrer antihypertensiven Basistherapie senkte MLS-101 in der gleichen Dosierung die systolischen Blutdruckwerte im Mittel um 13,2 mmHg (p=0,01 vs. Placebo).

Auch Endothelin-Rezeptorantagonist bei „Resistenz“ noch antihypertensiv wirksam

Beim AHA-Kongress 2022 sind auch die Ergebnisse der multinationalen PRECISION-Studie zur Wirksamkeit des Endothelin-Rezeptorantagonisten Aprocitentan bei 730 Patientinnen und Patienten mit „resistenter“ Hypertonie vorgestellt worden. Die Studienteilnehmer, die alle drei Antihypertensiva einschließlich eines Diuretikums als Basistherapie einnahmen, waren nach Zufallszuteilung zunächst vier Wochen lang mit Aprocitentan (12,5 mg oder 25 mg) oder Placebo behandelt worden.

Nach vier Wochen war der systolische Blutdruck bei der Praxismessung durch Aprocitentan signifikant um 3,8 mmHg (12,5 mg-Dosis, p=0,0042) respektive um 3,7 mmHg (25 mg-Dosis, p=0,0046) stärker gesenkt worden als durch Placebo. Die entsprechenden Senkungen durch Aprocitentan in der ambulanten 24 -Stunden-Blutdruckmessung betrugen im Mittel 4,2 mmHg respektive 5,9 mmHg.

Ödeme als häufigste Nebenwirkung

In der Folge wurden alle Studienteilnehmer dann 32 Wochen lang mit 25 mg Aprocitentan behandelt und danach erneut auf eine Behandlung mit 25 mg Aprocitentan oder Placebo randomisiert. Vier Wochen nach Absetzen von Aprocitentan wurde bei der Praxismessung in der Placebogruppe ein erneuter signifikanter Anstieg der systolischen Blutdruckwerte um im Mittel 5,8 mmHg im Vergleich zur Aprocitentan-Gruppe festgestellt (p<0,0001).

Häufigste Nebenwirkung unter Aprocitentan waren mild bis moderat ausgeprägte Ödeme oder Flüssigkeitsretentionen, deren Inzidenz in den ersten vier Wochen 9% (Aprocitentan 12,5 mg), 18% (Aprocitentan 25 mg) und 2% (Placebo) betrug. Bei sieben Patienten führten solche unerwünschten Effekte zum Abbruch der Aprocitentan-Behandlung.

Keine Zukunft für Aminopeptidase-A-Inhibitor bei Hypertonie

Keine Zukunft wird es für den in der FRESH-Studie getesteten Wirkstoff Firibastat, einen selektiven Inhibitor der Aminopeptidase A, der die Produktion von Angiotensin III im Gehirn hemmen soll, in der antihypertensiven Therapie geben. Nach den beim AHA-Kongress präsentierten Ergebnissen dieser Studie konnte bei hypertensiven Patienten, die bereits zwei oder drei Antihypertensiva einnahmen, mit Firibastat keine signifikante Blutdrucksenkung im Vergleich zu Placebo erzielt werden.

Der Hersteller (Quantum Genomics) hatte deshalb schon im Vorfeld des Kongresses in einer Pressemitteilung darüber informiert, das Forschungsprogramm zur klinischen Entwicklung von Firibastat einschließlich einer laufenden Phase-III-Studie (REFRESH) komplett einstellen zu wollen.

Literatur

Freeman M.; Results From a Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Baxdrostat in Patients With Treatment-Resistant Hypertension 

Schlaich M.P. Sustained Blood Pressure Lowering Effect With the Dual Endothelin Receptor Antagonist Aprocitentan in Resistant Hypertension: Results From a Randomized, Controlled Study Including a Withdrawal Phase 

Bakris G.L. Top-Line Results of The First-in-Class Aminopeptidase-A Inhibitor Firibastat in Treatment-Resistant Hypertension (FRESH) Study

Late Breaking Science IV. AHA Kongress 2022, 5. – 7. November 2022, Chicago

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