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17.10.2016 | Chronische Herzinsuffizienz | Nachrichten

Neues vom Heart Failure- und ESC-Kongress 2016

Innovative Therapieansätze bei der Herzinsuffizienz

Autoren:
Prof. Dr. med. Norbert Frey , PD. Dr. med Mark Lüdde

Einige innovative Therapieansätze bei der Herzinsuffizienz wurden auf dem Heart Failure-Kongress in Florenz und dem ESC-Kongress in Rom vorgestellt. Levosimendan etwa könnte Patienten mit fortgeschrittener chronischer Herzinsuffizienz einen Nutzen bringen. Bei akuter Dekompensation hat eine einmalige Infusion von Serelaxin die Beschwerden der Patienten mindern können.

Die diesjährigen Kongresse der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie in Florenz und Rom standen unter dem Zeichen neuer Leilinien für die Diagnostik und Therapie der akuten und chronischen Herzinsuffizienz [1]. Wichtigste Neuerung war die Einführung von Sacubitril/Valsartan (LCZ696) als erstes Medikament einer neuen Medikamentenklasse, der Angiotensin-Receptor/Neprilysin-Inhibitoren (ARNI) in den therapeutischen Algorithmus der chronischen Herzinsuffizienz mit eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion (HFrEF). Diese neue Medikamentenklasse ist aufgrund der Zulassungsstudie PARADIGM-HF (Referenz) als eine wichtige Innovation zur Verbesserung der Lebensqualität und Mortalität herzinsuffizienter Patienten zu betrachten.

Erstmals wird hier eine Therapie nicht additiv zum bestehenden Behandlungsschema eingesetzt, sondern soll mit ACE-Hemmern eine exzellent etablierte Medikamentenklasse ersetzen. Gleichzeitig zeigt sich, dass trotz aller wissenschaftlicher Bemühungen bezüglich innovativer Therapien der Herzinsuffizienz die Modifikation der neurohumoralen Regulation das dominante Behandlungsprinzip der HFrEF bleibt.

Dieser Artikel soll die neuen Studien zusammenfassen, die auf dem ESC Heart Failure Kongress 2016 in Florenz und dem ESC Kongress 2016 in Rom vorgestellt wurden. Ein Schwerpunkt soll auf neuen Therapieansätzen zur medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Pumpfunktion liegen. Daneben werden auch aktuelle Entwicklungen zur Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) diskutiert.

Levosimendan – Hoffnung für Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz?

Levosimendan und sein langwirksamer Metabolit OR-1896 besitzen mehrere potenziell günstige Wirkmechanismen: Zum einen besteht über die ATP-abhängige Aktivierung sarkolemmaler K+- Kanäle glatter Muskelzellen eine starke vasodilatierende Wirkung. Zum anderen besteht eine direkte Interaktion mit cTroponin C-Molekülen in kardiomyozytären Myofilamenten, die zu einer Ca-Sensitivierung des Myofilaments und zu positiver Inotropie führen [2]. Anwendungsgebiet ist bisher vor allem die fortgeschrittene chronische Herzinsuffizienz, insbesondere die akute kardiale Dekompensation und der kardiogene Schock [3].

Es besteht Hoffnung, dass Levosimendan sich in diesen klinischen Situationen signifikant günstiger auf die Prognose auswirkt als z. B. Katecholamine, da es die kardiale Metabolik deutlich vorteilhafter beeinflusst als letztgenannte Substanzen [2].

Trotzdem gibt es in den neuen Leitlinien [4] nur eine schwache Empfehlung von Levosimendan – gleichwertig mit Katecholaminen – bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz und Hypotonus bzw. Zeichen einer Hypoperfusion. Dagegen wird sogar eine klare Kontraindikation für Levosimendan in der akuten Herzinsuffizienz ohne diese Zeichen eines kardiogenen Schocks gesehen. Diese Empfehlungen basieren sicherlich zum Teil auf Ergebnissen der REVIVE-Studie [5], die eine signifikante Beschwerdebesserung bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz nach Levosimendan-Gabe zeigte, verbunden jedoch mit einer erhöhten Rate von Nebenwirkungen und einer (statistisch nicht signifikant) erhöhten Mortalität.

Aktuelle Metaanalysen basierend auf kleinen randomisierten Studien [3] legen nahe, dass die interessantere Perspektive von Levosimendan in der Herzinsuffizienz möglicherweise eher in der intermittierenden Gabe bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Herzinsuffizienz liegt; d. h. jene Patienten, die sich im Stadium D der Einteilung der American Heart Association befinden bzw. sogar unter die INTERMACS-Klassifizierung [6] subsumiert werden. Für eine breite Anwendungsempfehlung in dieser Indikation fehlt bisher jedoch eine große randomisierte Studie, die bei positivem Befund auch einen Anhalt für die Dauer der Intervalle zwischen den Gaben und Gesamtdauer der Therapie geben könnte.

Ein wichtiger Schritt in diese Richtung könnte die auf dem ESC Heart Failure-Kongress vorgestellte LAICA-Studie sein. In einer prospektiven, randomisierten, doppelt verblindeten Phase 4-Studie wurden hier placebokontrolliert 70 Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz zusätzlich zur Standardtherapie alle 30 Tage mit einer 24-stündigen Infusion Levosimendan therapiert. Es zeigte sich eine signifikant verminderte Mortalität nach zwölf Monaten in der Levosimendan-Gruppe verglichen mit der deutlich kleineren (n=27) Placebo-Gruppe. Die Ergebnisse können aufgrund der insgesamt kleinen Gruppengröße nur ein Anhaltspunkt sein. Eine größere, adäquat gepowerte Studie muss folgen, um einen Mortalitätsvorteil von Levosimendan in der chronischen fortgeschrittenen Herzinsuffizienz zu bestätigen. Zweifelsfrei besteht jedoch die Hoffnung, dass hier in der Zukunft eine innovative Therapie verfügbar sein könnte für ein Patientenkollektiv, das in der PARADIGM HF Studie [7] eher unterrepräsentiert ist.

Serelaxin bei chronischer Herzinsuffizienz

Ein ähnliches Prinzip – also die Erprobung einer Substanz in der chronischen Herzinsuffizienz, die ursprünglich Hoffnungen in der Therapie der akuten Herzinsuffizienz gemacht hatte – wurde mit der Relax-REPEAT-Studie ebenfalls in Florenz vorgestellt. Serelaxin, ein rekombinantes Schwangerschaftshormon, vermittelt unter anderem die hämodynamische Adaption des mütterlichen Herz-Kreislauf-Systems während der Schwangerschaft und wirkt durch eine Vielzahl von Mechanismen kardioprotektiv [8]. In der RELAX-AHF- Studie [9] hatte sich eine subjektive Beschwerdebesserung von Patienten mit akuter Dekompensation nach einmaliger Infusionstherapie mit Serelaxin gezeigt. 

Interessanterweise hatte eine Subanalyse eine verringerte kardiovaskuläre und Gesamtmortalität von Patienten bis zu 180 Tage nach einmaliger Serelaxin-Therapie gezeigt. Dieses faszinierende Ergebnis muss natürlich zunächst in einer großen randomisierten Studie mit der 180 Tage-Mortalität als Endpunkt bestätigt werden. Mit RELAX AHF II wird eine solche Studie derzeit durchgeführt, angestrebt sind 6800 Patienten. 

Die Beeinflussung der Mortalität durch einmalige Gabe eines Medikaments in der akuten Dekompensation würde ohne Zweifel eine faszinierende neue Therapieperspektive bieten und einmal mehr den engen Zusammenhang zwischen akuter Dekompensation und Langzeitprognose der Herzinsuffizienz verdeutlichen. 

Natürlich bietet es sich an, die Wirkung wiederholter Gaben von Serelaxin in der chronischen Herzinsuffizienz zu testen. Dies wurde in der randomisierten, doppelt verblindetet, placebokontrollierten Phase II Studie RELAX REPEAT untersucht. Primärer Endpunkt war hier die Sicherheit bei wiederholter dreimaliger Gabe, insbesondere die Bildung von Anti-Serelaxin-Antikörpern.

Insgesamt erwies sich die wiederholte Gabe von Serelaxin als sicher, nur ein Patient entwickelte Antikörper gegen Serelaxin. Es gab keine als allergische Reaktion klassifizierten Ereignisse, bei einer insgesamt eher geringen Rate unerwünschter Ereignisse. Weiteren Studien zur Untersuchung eines möglichen therapeutischen Nutzens wiederholter Gaben von Serelaxin in der chronischen Herzinsuffizienz steht daher nichts im Wege.

Komorbiditäten als neues Ziel zukünftiger Therapieansätze

Ausdrücklich erwähnen die neuen Leitlinien die Bedeutung von Komorbiditäten für die Inzidenz und den Krankheitsverlauf der Herzinsuffizienz. Beispielweise wird die Diagnostik und Therapie eines Eisenmangels nun mit Empfehlungsklasse IIa Grad A empfohlen, basierend auf der FAIR HF [10] und CONFIRM AF [11]-Studie. Erwähnenswert ist zudem die Empfehlung des Na+Glu-Kotransproter-Inhibitors Empagliflozin zur Verhinderung einer Herzinsuffizienz bei Diabetikern, basierend auf den Ergebnissen der EMPAREG Outcome-Studie [12]. Dem Thema Herzinsuffizienz und Diabetes trägt auch die LIFE-Studie Rechnung, die die Wirkung des GLP1-Analogs Liraglutide bei Patienten mit HFrEF untersuchte und in Florenz vorgestellt wurde. Ausgehend von kleinen Kurzzeitstudien war eine Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion bei diesen Patienten vermutet worden. 

In der jetzt vorgestellten randomisierten LIFE-Studie an Herzinsuffizienzpatienten mit und ohne Diabetes ließ sich keine signifikante Verbesserung der LV-Funktion feststellen. Es zeigte sich zudem eine signifikante Zunahme der Herzfrequenz in der Liraglutide-Gruppe sowohl eine signifikant erhöhte Rate unerwünschter Ereignisse. Hier sind mit Sicherheit weitere Studien erforderlich, um die Wirkung von Liraglutide in der Herzinsuffizienz besser aufzuklären. Des Weiteren werden grundlagenwissenschaftliche Arbeiten dringend benötigt, die die komplexe Beziehung von Diabetes und Herzinsuffizienz näher beleuchten. Hier könnte sich ein hochinteressantes Target für neue Therapieansätze der Herzinsuffizienz entwickeln.

HFrEF und HFpEF , oder auch HFmEF?

Für Diskussionen in Florenz und Rom sorgte eine neue Klassifizierung der Herzinsuffizienz [4] . Neben den bekannten Entitäten Herzinsuffizienz mit eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion (HFrEF, definiert als Ejektionsfraktion < 40 %) und Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF, definiert als Ejektionsfraktion > 50 %) wurde eine neue Klasse eingeführt: Die Herzinsuffizienz mit mittelgradig (mid-range) eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion HFmEF). Die Autoren betonen, dass hier bisher eine Grauzone bestand, ein Kollektiv von Patienten (immerhin ca. 20% aller Herzinsuffizienzpatienten), dass von wissenschaftlichen Studien bisher selten miterfasst wurde und dessen Therapie folglich empirisch wenig gesichert ist. Es wird explizit formuliert, dass die Forschung in diesem Bereich stimuliert werden soll. Möglicherweise ist hier auch indirekt eine Anregung zur weiteren Forschung der HFpEP impliziert. So scheint sich im Verlauf die EF eines Teils der Patienten in den Bereich der HFmEF zu entwickeln [13]. 

Bezüglich der HFpEF wurde auch in Florenz und Rom deutlich, dass eine sicher die Prognose verbessernde Therapie weiterhin nicht validiert ist. Studien wie die in Florenz vorgestellte SOCRATES-Preserved-Studie, die die Wirkung des löslichen Guanylat Cyclase Stimulators Riociguat in der HFPEF untersucht und auf die Endpunkte Veränderung des NT-pro-BNP-Levels und des atrialen Volumens abzielen, können helfen, unser Verständnis der HFpEF zu verbessern. Möglicherweise kann die neue Einteilung der Herzinsuffizienz in drei Klassen ein zusätzlicher Stimulus für Wissenschaft auf diesem Gebiet sein.

Ob jedoch den klinisch tätigen Kolleginnen und Kollegen damit eine wirkliche Hilfe für die klinische Entscheidungsfindung gegeben wurde, oder bei fehlenden mit HFmEF verknüpften Therapieempfehlungen eher die Unisicherheit vermehrt wird, ist zumindest fraglich. Es bleibt abzuwarten, ob die HFmEF sich in zukünftigen Leitlinien etablieren wird.

Literatur

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