Nachrichten 11.10.2021

COVID-19: Therapeutische Antikoagulation hilft gewissen Patienten evtl. doch

Eine therapeutische Antikoagulation bei COVID-19-Patienten wird eher kritisch gesehen. In bisherigen Studien hat sich meist kein Nutzen gezeigt. Nun legt eine randomisierte Studie nahe, dass gewisse Patienten womöglich doch davon profitieren können.

COVID-19-Patienten pauschal forscher zu antikoagulieren, ist keine gute Strategie, wie einige Studien inzwischen gezeigt haben. Doch vielleicht gibt es ja trotzdem gewisse Patienten, die von einer therapeutischen Antikoagulation profitieren könnten? Eine solche Patientengruppe scheinen Kardiologen um Dr. Alex Spyropoulos, Lenox Hill Hospital in New York, nun tatsächlich ausfindig gemacht zu haben.

Höhere Dosis eines niedermolekularen Heparins

In der von ihnen konzipierten randomisierten Studie hat sich die therapeutische Dosierung eines niedermolekularen Heparins (LMWH) vorteilhaft auf die Prognose von COVID-19-Patienten ausgewirkt. Eingeschlossen in die HEP-COVID-Studie wurden nur Patienten mit bestimmten Voraussetzungen: Alle 253 Teilnehmer waren wegen einer COVID-19-Erkrankung in ein Krankenhaus eingewiesen worden, befanden sich aber noch in keinem kritischen Zustand. Und: Alle wiesen aufgrund von mindestens vierfach erhöhten D-Dimer-Level oder einer Sepsis-induzierten Koagulopathie (Score ≥ 4) ein hohes thrombotisches Risiko auf.

Sie wurden 1:1 randomisiert entweder

  • zu einer therapeutischen Antikoagulation: Enoxaparin 1 mg/kg Körpergewicht subkutan zweimal am Tag, wenn die Kreatininclearance ≥ 30 ml/min/1,73 m² betrug, oder 0,5 mg/kg subkutan zweimal am Tag bei einer Kreatininclearance von 15–29 ml/min/1,73 m²,
  • oder zu einer standardmäßigen Prophylaxe: prophylaktische oder intermediäre Dosis eines niedermolekularen oder unfraktionierten Heparins, je nachdem was in der Klinik standardmäßig eingesetzt wurde (z.B. bis zu 22.500 IU unfraktioniertes Heparin subkutan, Enoxaparin 30 oder 40 mg subkutan ein- oder zweimal täglich oder Dalteparin 2.500 oder 5.000 IU subkutan).

Signifikante Reduktion des primären Endpunktes

In den kommenden 30 +/– 2 Tagen trat bei 52 von 124 Patienten mit einer Standardthromboseprophylaxe ein Ereignis des primären Endpunktes ein, wozu venöse und arterielle Thromboembolien sowie Todesfälle jeglicher Ursachen gezählt wurden. In der Gruppe mit therapeutischer Antikoagulation waren 37 der insgesamt 129 Patienten betroffen. Die therapeutische Antikoagulation hat das relative Risiko für den primären Endpunkt somit um 32% reduziert (41,9% vs. 28,7%; relatives Risiko, RR: 0,68; p=0,03); erwartungsgemäß ist vor allem das Risiko für Thromboembolien stark zurückgegangen (RR: 10,9% vs. 29,0%; RR: 0,37; p ˂ 0,001).

Nettobenefit für bestimmte Patienten

Die andere Seite der Medaille war ein numerischer Anstieg an schweren Blutungskomplikationen in der Gruppe mit therapeutischer Antikoagulation, wobei dieses Ergebnis nicht signifikant war (4,7% vs. 1,6%; RR: 2,88; p=0,17).

Trotzdem glauben die Studienautoren, dass ein therapeutisches LMWH-Regime für Hochrisikopatienten, wie in ihrer Studie eingeschlossen, in einem günstigen Nettobenefit resultiert. Die absolute Risikoreduktion für den primären Endpunkt habe 13,2% betragen – gar 17,9% in der Per-Protokoll-Analyse – wohingegen das absolute Risiko für schwere Blutungen nur um 3% zugenommen habe, argumentieren die US-Kardiologen. Nur wenige Hochrisikopatienten mussten deshalb mit einem solchen Regime behandelt werden, um ein einzelnes thromboembolisches Ereignis oder einen Todesfall zu verhindern (8 in der Gesamtpopulation).

Keinen Vorteil für intensivpflichtige Patienten

Von einer therapeutischen Antikoagulation profitiert haben in der Studie allerdings nur Patienten, die nicht auf Intensivstation gelegen haben (RR: 0,46; p=0,004). Intensivpflichtigen Patienten hatte dieses Regime dagegen keine Vorteile bzgl. des primären Endpunktes gebracht (RR: 0,92; p=0,71). Dieser Befund decke sich mit früheren Studien, so die Autoren, und „dies könnte darauf hindeuten, dass sich der Behandlungseffekt eines Heparins nur in der frühen Erkrankungsphase positiv auswirkt, indem es sowohl makrovaskuläre als auch mikrovaskuläre Thrombosen verhindert, bevor der Zustand einer irreversiblen Hyperinflammation und eines Zytokinsturms eingesetzt hat“, lautet ihre Erklärung hierfür.  

Scheinbare Diskrepanz zu früheren Studien

Die aktuellen Ergebnisse stehen allerdings auf den ersten Blick im Widerspruch zu erst kürzlich publizierten Studien mit ähnlicher Fragestellung. So hat sich eine therapeutische Antikoagulation in der beim ACC-Kongress 2021 vorgestellten randomisierten ACTION-Studie nicht als vorteilhaft herausgestellt. In der randomisierten INSPIRATION-Studie erwies sich eine mittlere Heparin-Dosis im Vergleich zu einer prophylaktischen Dosierung tendenziell sogar als ungünstig. Spyropoulos und Kollegen sehen in ihren Befunden jedoch nicht zwangsläufig eine Diskrepanz zu den früheren Untersuchungen. Denn ihrer Ansicht nach gibt es dafür eine einfache Erklärung: die unterschiedlichen Studiendesigns. So wurden in der INSPIRATION-Studie nur COVID-19-Patienten auf Intensivstation eingeschlossen, die offensichtlich nicht von einer therapeutischen Antikoagulation zu profitieren scheinen. In der ACTION-Studie wurde als Antikoagulation kein Heparin, sondern ein NOAK eingesetzt.

Es scheint also so, als würden nur sehr selektierte COVID-19-Patienten von einem bestimmten therapeutischen Antikoagulation-Regime profitieren. Die Ergebnisse der HEP-COVID-Studie lassen sich somit nicht auf die Gesamtheit aller hospitalisierten COVID-Patienten generalisieren. Ob diese These richtig ist, müssen nun weitere Studien mit größeren Patientenzahlen zeigen.

Literatur

Spyropoulos AC et al. Efficacy and Safety of Therapeutic-Dose Heparin vs Standard Prophylactic or Intermediate-Dose Heparins for Thromboprophylaxis in High-risk Hospitalized Patients With COVID-19: The HEP-COVID Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.6203

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