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07.05.2015 | Nachrichten | Onlineartikel

Metaanalyse

Digitalis-Therapie mit erhöhtem Sterberisiko assoziiert

Autor:
Peter Overbeck

Deutsche Kardiologen haben in einer umfangreichen Auswertung die derzeit verfügbaren Studiendaten zum Zusammenhang zwischen Digitalis-Therapie und Sterberisiko aufgearbeitet. Ihre Metaanalyse wirft kein gutes Licht auf diese Therapie.

Herzglykoside wie Digoxin werden seit langem bei Herzinsuffizienz (zur Symptomverbesserung und Reduktion von Klinikeinweisungen) und bei Vorhofflimmern (zur Frequenzregulierung) therapeutisch genutzt. Die dieser Praxis zugrunde liegende wissenschaftliche Evidenz ist dürftig. Bei der Indikation Herzinsuffizienz gibt es mit der mittlerweile aber auch schon gut zwei Jahrzehnte alten DIG-Studie (mit Digoxin) zumindest eine randomisierte kontrollierte Studie. Bei der Indikation Vorhofflimmern sucht man danach vergeblich.

Widersprüchliche Datenlagen

Dagegen mangelt es nicht an Studie, welche die Digitalis-Therapie in einen ungünstigen Zusammenhang mit einer erhöhten Mortalität bringen. Allerdings handelt es sich dabei in aller Regel um prospektive Beobachtungsstudien oder retrospektive Post-hoc-Analysen, die selbstredend die Kausalität dieses Zusammenhangs nicht beweisen können. Auch ist zumindest in einigen Studien keine Assoziation zwischen Digitalis-Behandlung und erhöhter Sterblichkeit beobachtet worden.

Angesichts der widersprüchlichen Datenlage und in Ermangelung randomisierter Studien hielten es Kardiologen des Uniklinikums Frankfurt am Main um Professor Stefan Hohnloser für das derzeit Beste, mit einer Metaanalyse publizierter Studiendaten zur weiteren Klärung beizutragen [1].

Dafür haben die Forscher 19 Studien herangezogen, an denen 326.426 Patienten beteiligt waren, die entweder an Vorhofflimmern (n = 235.047) oder an Herzinsuffizienz (n = 91.379) erkrankt waren. Die Dauer der Nachbeobachtung betrug im Schnitt rund 2,5 Jahre.

Mortalität um 21 Prozent erhöht

Insgesamt war eine Digoxin-Therapie im Vergleich zur Gruppe ohne entsprechende Therapie mit einer um 21 Prozent höheren Mortalität assoziiert. Aufgeschlüsselt nach Erkrankungen stellten die Untersucher bei Patienten mit Vorhofflimmern ein um 27 höheres Mortalitätsrisiko fest. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ging eine Digoxin-Behandlung mit einem um 14 Prozent höheren Sterberisiko einher.

Die geringere Risikoerhöhung bei Herzinsuffizienz könnte nach Ansicht von Hohnloser und seinen Kollegen damit zu erklären sein, dass bei dieser Indiktion auch positive Effekte von Herzglykosiden etwa auf die kardiale Hämodynamik oder auf neurohumorale Veränderungen stärker zum Tragen kommen.

Bei Vorhofflimmern sei dies anscheinend nicht der Fall. Hier könnten proarrhythmische Effekte von Glykosiden, die möglicherweise durch Interaktionen mit anderen Medikamenten noch verstärkt werden, eine Erklärung für die Zunahme der Mortalität sein.


Kommentar: Herzglykoside – auf ewig unter Verdacht?

Auf der frequenzregulierenden Therapie mit Herzglykosiden bei Vorhofflimmern lastet ein beunruhigender Verdacht. Doch beweisen lässt er sich derzeit nicht. Und daran wird sich auch wohl so bald nichts ändern.


Außer Betablocker und Kalziumantagonisten vom Nicht-Dihydropyridin-Typ werden zur Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern auch Digitalis-Präparate empfohlen – vor allem dann, wenn gleichzeitig eine Herzinsuffizienz besteht. Von einer alleinigen Therapie mit Herzglykosiden bei dieser Indikation wird abgeraten.

Dünne Evidenzbasis

Die Evidenzbasis für die Behandlung mit Digitalisglykosiden wie Digoxin ist sehr dünn. Qualitativ akzeptable Belege für einen klinischen Nutzen gibt es allenfalls bei Herzinsuffizienz – und zwar in Form der allerdings auch schon etwas angestaubten DIG- Studie als bislang einziger randomisierter Studie.

Um die wissenschaftliche Evidenz für die Verwendung von Digitalis-Präparaten bei der Indikation Vorhofflimmern ist es noch schlechter bestellt. Hier ist man bei der Beurteilung speziell der Sicherheit ausschließlich auf retrospektive Post-hoc-Analysen klinischer Studien oder auf Beobachtungsstudien angewiesen. Die wissenschaftliche Beweiskraft solcher Studien ist wegen ihrer methodischen Schwachpunkte aber bekanntlich limitiert.

Uneinheitliches Bild

Diese qualitativ geringer einzustufenden Studien zeichnen gegenwärtig ein widersprüchliches Bild von der Sicherheit einer Digoxin-Behandlung. Während mittlerweile viele Studien diese Therapie in Beziehung zu einer Zunahme des Sterberisikos bringen, haben zumindest einige Studien einen solchen Zusammenhang nicht bestätigt.

Das ging so weit, das zwei Autorenteams, die sich bei ihren retrospektiven Analysen auf identische Datensätze aus der AFFIRM-Studie stützten, zu gänzlich konträren Ergebnissen kamen. Die Erklärung für dieses Rätsel dürfte einzig in der unterschiedlichen Wahl der Analyseverfahren liegen, die offenbar Spielräume in Richtung Ergebnis eröffnet.

Metaanalysen mit konsistenten Ergebnissen

Schaffen Einzelstudien in ihrer Gesamtheit eine verworrene Lage, wird häufig versucht, mit dem Instrument Metaanalyse etwas mehr Erkenntnissicherheit zu stiften. Mindestens drei Metaanalysen liegen inzwischen zur Frage der Sicherheit von Herzglykosiden in der Therapie bei Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz vor [1, 2, 3]. Alle kommen zum selben Ergebnis: Die Digitalis-Therapie geht mit einer erhöhten Mortalität einher.

Als Erklärung liegt natürlich nahe, dass Digitalis-Therapie gleichbedeutend damit ist, dass man es eben mit tendenziell kränkeren und somit stärker gefährdeten Patienten zu tun hat. Deshalb haben sich die Autoren der in den Metaanalysen berücksichtigten Studien nach Kräften bemüht, verzerrende Einflüsse möglicher Störfaktoren (confounder) mittels statistischer Adjustierungen zu eliminieren. Auch nach entsprechender Bereinigung blieb der Zusammenhang mit einer erhöhten Mortalität bestehen.

Assoziation versus Kausalität

Dennoch bleibt es dabei: Die bisher vorliegenden Studien zeigen Assoziationen auf, geben auf die Frage nach der ursächlichen Bedeutung der Herzglykoside für die höhere Mortalität keine verlässliche Antwort. Davon, dass bei einer Metaanalyse solcher Studien ein dialektischer Umschlag von der größeren (Daten)quantität in bessere (Erkenntnis)qualität stattfindet, ist nicht auszugehen. Insofern bringen auch Metaanalysen bei der Klärung der Kausalität keinen Schritt weiter. Als schuldiger Bösewicht sind Herzglykoside nicht zweifelsfrei überführt.

Ruf nach randomisierten kontrollierten Studien

Allen Experten ist klar: Zur definitiven Klärung braucht es randomisierte kontrollierte Studien. Darauf hoffen darf man am ehesten noch bei der Indikation Herzinsuffizienz. Wissenschaftler an der MHH Hannover wollen in der vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten DIGIT-HF-Studie der Sache auf den Grund gehen. Dafür sollen rund 2.200 Patienten mit Herzinsuffizienz rekrutiert und fünf Jahre lang zusätzlich zu einer leitliniengerechten Basistherapie mit einem Herzglykosid – in diesem Fall Digitoxin – oder Placebo behandelt werden.

Bei Vorhofflimmern ist eine solche Studie derzeit nicht in Sicht. Am Erkenntnisstand bezüglich Digitalis dürfte sich also bei dieser Indikation so schnell nichts ändern. Hier bleibt wohl noch für lange Zeit die Frage, welche praktischen Konsequenzen aus der nun auch durch Metanalysen bestätigten Assoziation mit einer erhöhten Mortalität als derzeit bester Evidenz gezogen werden sollen.

Plädoyer für Zurückhaltung

Die Arbeitsgruppe um den Frankfurter Kardiologen Professor Stefan Hohnloser plädiert als Konsequenz aus ihrer Metaanalyse dafür, dass Digitalis vor allem bei Vorhofflimmern nur noch mit großer Zurückhaltung therapeutisch genutzt werden sollte. Das impliziere die Notwendigkeit eines sorgfältigen Monitorings der Patienten einschließlich regelmäßiger Kontrollen der Digitalis-Plasmaspiegel. Dem kann man nur zustimmen.

Autor: Peter Overbeck



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