Skip to main content
main-content

16.11.2016 | Endokrinologie mit Diabetologie | Nachrichten

AHA 2016. Innovative Lipidtherapie

Es funktioniert: Starke LDL-Senkung über Monate mit nur einer Injektion

Autor:
Peter Overbeck

Ein neuer Therapieansatz – die PCSK9-Synthese-Hemmung durch RNA-Interferenz – macht es möglich, mit nur einer Injektion eine über Monate anhaltende Reduktion der PCSK9-Konzentration zu erreichen – mit der Folge, dass auch der LDL-Cholesterinspiegel anhaltend um mehr als 50 % gesenkt wird.

In vielen Ländern sind inzwischen die monoklonalen Antikörper Alirocumab und Evolocumab verfügbar, die eine sehr starke Senkung des LDL-Cholesterins bewirken. Diese Wirkung basiert auf der Hemmung von PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9), einem Enzym in der Leber, das die LDL-Rezeptormenge auf der Oberfläche von Leberzellen reguliert. Für diese Therapie sind 12 bis maximal 24 subkutane Injektionen pro Jahr erforderlich.

Gezielte Abschaltung der PCSK9-Gene

In der auf PCSK9 fokussierten Lipidforschung hat man aber mittlerweile schon wieder ein neues Konzept entwickelt: Einen genetischen Ansatz, der das Gen für PCSK9 ausschalten soll. Damit würde sich eine Hemmung von PCSK9 erübrigen, da das Enzym gar nicht erst produziert wird.

Der Mechanismus der small interfering RNA (siRNA) ALN-PCSsc, die für ihre Leberspezifität an N-Acetylgalactosamin gekoppelt ist, basiert auf RNA-Interferenz (RNAi): Durch ALN-PCSsc (Inclisiran) wird die mRNA für PCSK9 an der Translation zur Proteinsynthese gehindert, die PCSK9-Synthese wird also quasi abgeschaltet.

Erste Ergebnisse einer kleinen Phase-I-Studie bei 69 gesunden Probanden zur Sicherheit und Wirksamkeit des neuen Ansatzes sind im letzten Jahr beim Kongress der American Heart Association (AHA) 2015 in Orlando vorgestellt worden. Außer Placebo erhielten sie verschiedene Einzeldosierungen (single ascending dose, SAD) oder Multidosierungen (multi dose, MD) der neuen Interferenz-RNA per subkutaner Injektion. Der Beobachtungszeitraum betrug 180 Tage.

LDL-Cholesterin um rund 60 Prozent reduziert

Es gab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. In der SAD-Gruppe konnte eine maximale Senkung der PCSK9-Konzentration um 88,7 Prozent erreicht werden, im Mittel waren es 82,3 Prozent, in der MD-Gruppe waren es sogar 94,4 Prozent maximale und 88,5 Prozent mittlere Reduktion im Vergleich zu den Ausgangswerten. Dies korrespondierte mit LDL-C-Reduktionen um durchschnittlich 59,3 und 64,4 Prozent (SAD/MD). Die Reduktionen waren unabhängig von der Basistherapie mit Statinen.

Die LDL Senkung hielt nach initialer Gabe von Inclisiran, egal ob einmalig oder mehrfach, bis zum Studienende nach sechs Monaten an. Zudem wurden auch die Spiegel anderer Lipidparameter (Lp(a), Gesamtcholesterin, ApoB und Non-HDL, nicht jedoch HDL) gesenkt.

Mit nur 51 aktiv behandelten Probanden (abzüglich der Zahl in der Placebo-Gruppe) war die Studie sehr klein. Deshalb sollte die neue Therapie in einer größeren Phase-II-Studie (ORION-1) weiter untersucht werden. Ergebnisse einer Zwischenanalyse dieser Studie, die der Dosisfindung für eine Phase-III-Studie dient, hat Dr. Kausik Ray beim AHA-Kongress in New Orleans vorgestellt.

Wirkung hält sechs Monate an

Die Analyse basiert auf Daten von 497 Patienten mit einem Follow-up über 90 Tage, darunter 189 Patienten mit einem Follow-up von schon 180 Tagen. Dabei handelt es sich um Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und erhöhten LDL-Cholesterinwerten, die entweder der Placebo-Gruppe oder einer von vier Inclisiran-Dosisgruppen (100, 200, 300 oder 500 mg) zugeteilt wurden.

Auch in dieser Studie erwies sich Therapie innerhalb eines Beobachtungszeitraums von 90 Tagen als sicher, die Rate unerwünschter Effekte entsprach der in der Placebo-Gruppe. In dieser Zeit führte Inclisiran zu einer anhaltenden Reduktion der PCSK9-Konzentrationen, die von einer dauerhaften Senkung der LDL-Spiegel begleitet war. Die Unterschiede im Vergleich zu Placebo waren jeweils signifikant.

LDL-Cholesterin um mehr als 50 Prozent gesenkt

Die LDL-Senkung erwies sich auch im Follow-up-Zeitraum von sechs Monaten als dauerhaft. Innerhalb dieser Periode wurde mit nur einer initialen Injektion von 300 mg Inclisiran eine LDL-Reduktion um im Mittel 51 Prozent erzielt, berichtete Ray. Wurde nach 90 Tagen eine zweite Injektion verabreicht, war die Reduktion mit 57 Prozent etwas stärker.

Ray sieht das Potenzial von Inclisiran, mit nur zwei oder drei Injektionen pro Jahr eine dauerhafte Reduktion des LDL-Cholesterins zu erzielen, durch die neuen Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit bestätigt. Das könnte eine gute Basis für eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen sein, was aber – wie auch im Fall der PCSK9-Hemmer – noch zu beweisen ist. 

Literatur

Das könnte Sie auch interessieren