Eine Behandlung mit dem PPARα-Agonisten Pemafibrate hat bei diabetischen Patienten mit Hypertriglyzeridämie und niedrigen HDL-C-Werten die Hoffnung auf eine substanzielle Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse in einer großen Studie nicht erfüllt.

Erhöhte Triglyzerid-Serumspiegel gehen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einher. Dass eine Senkung der Triglyzerid-Konzentration im Blut zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse führt, ist aber angesichts kontroverser Studien noch nicht zweifelsfrei belegt. Post-hoc-Analysen von Daten früherer Studien mit Fibraten legen nahe, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes, Hypertriglyzeridämie und niedrigen HDL-Cholesterinwerte diejenige Zielgruppe sein könnten, die am stärksten von einer Senkung erhöhter Triglyzeridspiegel mit Fibraten profitiert.

Bestätigen sollte das die exakt auf diese Zielgruppe fokussierte PROMINENT-Studie. Doch trotz einer deutlichen Reduktion triglyzeridreicher Lipidfraktionen im Blut durch den PPARα-Agonisten Pemafibrate schlugen sich diese Lipidveränderungen am Ende nicht in einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse im Vergleich zur Placebo-Behandlung nieder.

Kein signifikanter Unterschied beim primären Studienendpunkt

Lipidmessungen zum Zeitpunkt vier Monaten nach Therapiebeginn ergaben, dass Pemafibrat die Triglyzeridspiegel der Studienteilnehmer, die fast alle eine mehrheitlich intensive Statin-Behandlung erhielten, um 26,2%, die VLDL-Cholesterinspiegel um 25,8%, die Cholesterin-Remnants im Blut um 25,6% und Apolipoprotein C-III um 27,6% reduziert hatte. Auf die Inzidenz der im primären Studienendpunkt kombinierten kardiovaskulären Ereignisse (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, koronare Revaskularisation, kardiovaskulär verursachter Tod) hatten diese Lipideffekte allerdings keinen Einfluss.

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 3,4 Jahren waren entsprechende Endpunkt-Ereignisse bei 572 Patienten der Pemafibrat-Gruppe und bei 560 Patienten der Placebo-Gruppe aufgetreten (Inzidenz: 3,60% vs. 3,51% pro Jahr; Hazard Ratio: 1,03; 95% Konfidenzintervall: 0,91 – 1,15, p=0,67). Auch für alle sekundären kombinierten Endpunkte und deren Einzelkomponenten ergaben sich keine relevanten Unterschiede zwischen beiden Behandlungsgruppen. Bei der Analyse diverser Subgruppen boten sich zudem keine Anhaltspunkte dafür, dass zumindest ein Teil der Patienten von der Behandlung mit Pemafibrat profitiert hatte.

Die Studienautoren schließen die Möglichkeit nicht aus, dass der mit der Pemafibrat-Therapie einhergehende mediane Anstieg der LDL-C-Spiegel um 12,3% und der Apolipoprotein B (apoB)-Konzentration um 4,8% im Vergleich zu Placebo den Benefit der Triglyzerid-Senkung zunichte gemacht haben könnte.

Weniger Patienten mit nicht-alkoholischer Fettleber unter Pemafibrat

Bezüglich Sicherheit und Verträglichkeit gab es insgesamt keine großen Unterschiede zwischen Pemafibrat und Placebo. Allerdings war die Fibrat-Therapie mit einer Zunahme von unerwünschten renalen Effekten (HR: 1,12, p=0,004) und von venösen Thromboembolien (71 vs. 35 Betroffene; HR: 2,05; p<0,001) assoziiert. Meldungen zu hepatischen Nebenwirkungen (HR: 0,83, p=0,04) und zu nicht-alkoholischen Fettleber-Erkrankungen (HR: 0,78, p=0,02) wurden dagegen von den Studienärzten in der Pemafibrat-Gruppe seltener als in der Placebo-Gruppe gemacht.

Die meisten Teilnehmer erhielten bereits eine intensive Statin-Therapie

Studienleiterin Dr. Aruna Das Pradhan vom Brigham and Women’s Hospital, Boston, hat die PROMINENT-Studie beim AHA-Kongress 2022 in Chicago vorgestellt. Ihre Schlussfolgerung: Wenn Patienten mit leichter bis moderater Hypertriglyzeridämie bereits eine intensive Statin-Behandlung erhalten, sei es nach den Ergebnissen dieser Studie fraglich, ob die Praxis, noch eine auf die Triglyzeride zielende Therapie hinzuzufügen, sinnvoll ist.

In die PROMINENT-Studie waren 10.497 Patientinnen und Patienten (medianes Alter 64 Jahre, 27,5% Frauen) mit Typ-2-Diabetes sowie leichter bis moderater Hypertriglyzeridämie (Nüchternwerte 200 - 499 mg/dl) und niedrigen HDL-C-Werten (< 40 mg/dl) aufgenommen worden. Fast alle Studienteilnehmer (95,7%) erhielten ein Statin als Basismedikation, davon 69% eine „high-intensity“-Statin-Therapie.

Die medianen Triglyzerid-, HDL- and LDL-Cholesterinwerte der Studienteilnehmer betrugen zu Beginn 271 mg/dl, 33 mg/dl und 78 mg/dl. Bei einem Drittel der Teilnehmer hatte die Lipidtherapie mit Pemafibrat primärpräventiven Charakter, bei zwei Drittel war sie angesichts bestehender kardiovaskulärer Erkrankungen sekundärpräventiv ausgerichtet.

Auch andere Studien zur Triglyzerid-Senkung haben enttäuscht

Ebenso wie PROMINENT waren zuvor auch andere in Studien unternommene Versuche, die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse durch eine Triglyzerid-Senkung additiv zur Basistherapie mit Statinen zu reduzieren, nicht von Erfolg gekrönt. Jüngstes Beispiel ist die STRENGHT-Studie, in der das Fischölderivat Epanova (Omega-3-Carbonsäuren), ein Gemisch aus Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA), ohne klinischen Nutzen blieb – obwohl damit die Plasma-Triglyzeride um 19% gesenkt wurden. In der AIM-HIGH-Studie ließ eine Lipidtherapie mit Nikotinsäure (Niacin) ebenfalls jegliche Wirkung auf die Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen vermissen.

Einzige Ausnahme ist die mit einem sehr positiven Ergebnis aufwartende REDUCE-IT-Studie. In dieser Studie konnte bekanntlich mit einem Präparat, das nur Eicosapentaensäure in reiner Form (Icosapent-Ethyl) und hoher Dosierung enthält, das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit erhöhten Triglyzerid-Werten (150 bis maximal 500 mg/dl) deutlich gesenkt werden. Allerdings wird noch immer über die Frage diskutiert, ob ungünstige Effekte des Placebo-Präparat (Mineralöl) die Ergebnisse beschönigend zugunsten der Icosapent-Ethyl-Behandlung beeinflusst haben könnten. Nicht wenige Experten fordern deshalb inzwischen eine Neuauflage der REDUCE-IT-Studie mit einer wirklich neutralen Placebo-Behandlung als Kontrolle.