Nachrichten 29.06.2021

Neue Ära der inkretinbasierten Diabetestherapie

Erstmals werden in einem Antidiabetikum zwei Darmhormone mit verschiedenen Wirkmechanismen kombiniert. Erste Studiendaten des dualen GLP-1/GIP-Rezeptoragonisten Tirzepatid sind vielversprechend.

Studienergebnisse zum neuartigen Antidiabetikum Tirzepatid sorgen bei der virtuellen Tagung der American Diabetes Association (ADA) für Aufsehen. In dem Präparat werden zwei Inkretine mit verschiedenen Wirkmechanismen kombiniert: Ein GLP-1-Rezeptoragonist (GLP-1-RA) und ein „Glucose-dependent insulinotropic polypeptide“ (GIP). 

Beide Hormone werden im Darm kurz nach einer Mahlzeit ausgeschüttet und haben unterschiedliche bei Diabetes nützliche Wirkansätze: Der GLP-1-RA bindet unter anderem an einen Betazellrezeptor im Pankreas und veranlasst die Inselzellen, Insulin auszuschütten. Der Blutzuckerspiegel sinkt darauf. Das Hormon GIP hingegen hemmt bei Hyperglykämie unter anderem die Glukagon-Freisetzung aus der Leber.

Der duale GLP-1/GIP-Rezeptoragonist wird aktuell in zehn Studien des SURPASS-Studienprogramms bei Typ-2-Diabetes geprüft. Ergebnisse von SURPASS-1 und -2 zu Tirzepatid sind jetzt beim ADA-Kongress vorgestellt und simultan publiziert worden.

Hohe Wirksamkeit in Placebo-kontrollierter Therapie

SURPASS-1 war dabei eine 40 Wochen dauernde multinationale Studie. Teilnehmer waren 478 Typ-2-Diabetiker (HbA1c im Schnitt 7,9%) mit leichter Adipositas (BMI 32). Diese waren zu gleichen Teilen nach dem Zufallsprinzip in vier Therapiegruppen aufgeteilt worden, und zwar mit drei verschiedenen wöchentlich applizierten Dosen von Tirzepatid (5, 10 oder 15 mg) oder mit Placebo. Zehn Prozent der Teilnehmer vollendeten die Studie nicht:

Ergebnis: In allen Dosierungen war das Präparat dem Placebo überlegen:

  • HbA1c: Rückgang im Schnitt um 1,87 (5 mg), 1,89 (10 mg) und 2,07 Prozentpunkte (15 mg).
  • HbA1c-Ziele: Unter 7,0% erreichten je nach Dosis 87–92% unter Tirzepatid und 20% unter Placebo, 
  • unter 6,5% erreichten 81–86% unter Tirzepatid und 10% unter Placebo,
  • unter 5,7% erreichten 31–52% unter Verum und 1,0% unter Placebo.
  • Gewicht: Je nach Dosis nahmen die Patienten unter Verum 7 bis 9,5 kg ab.

Die Therapie mit Tirzepatid führte also ohne Hypoglykämierisiko zu einer bemerkenswert guten Stoffwechseleinstellung. Als Nebenwirkungen gab es milde bis moderate und transiente gastrointestinale Ereignisse, einschließlich Übelkeit (12–18% unter Verum vs. 6% unter Placebo), Diarrhöe (12–14 vs. 8%) und Erbrechen (2–6 vs. 2%).

Vergleichstherapie mit Semaglutid

In SURPASS-2 wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit der wöchentlichen Injektionen mit dem dualen GLP-1/GIP-RA und dem GLP-1-RA Semaglutid über 40 Wochen miteinander verglichen. An der multinationalen „open-label“ Phase-III-Studie nahmen 1.879 schlecht eingestellte Typ-2-Diabetiker (HbA1c im Schnitt 8,3%) mit Adipositas teil (BMI im Schnitt 34). Sie waren ebenfalls vier Therapiegruppen zugeteilt (mit je einer von drei Tirzepatid-Dosierungen oder mit Semaglutid 1 mg/Woche).

Ergebnis: Tirzepatid war in allen Dosierungen dem Semaglutid gleichwertig oder überlegen.

  • Der HbA1c ging mit Tirzepatid um 2,01 (5 mg), 2,24 (10 mg) und 2,30 (15 mg) Prozentpunkte zurück, unter Semaglutid waren es 1,86 Prozentpunkte.
  • Gewicht: Unter der höchsten Tirzepatid-Dosis wurden im Schnitt 12,4 kg an Gewicht verloren, wobei es nach 40 Wochen noch keinen Plateaueffekt gab. Im Vergleich zu Semaglutid waren das 5,5 kg mehr. Allerdings: Semaglutid hat in einer anderen Studie in der Dosis von 2,4 g/Woche ähnlich eindrucksvolle Gewichtsreduktionen gezeigt, und zwar auch bei Nicht-Diabetikern!

Häufigste Nebenwirkungen beider Präparate waren gastrointestinaler Natur und transient mit Übelkeit je nach Dosis 17–22% (Tirzepatid) vs. 18% (Semaglutid), Diarrhöe, 13–16 vs. 12% und Erbrechen 6–10 vs. 8% Hypoglykämien (<54 mg/dl) gab es bei 0,6–1,7% (Tirzepatid) und 0,4% (Semaglutid). Schwerere Nebenwirkungen gab es bei 5–7 vs. 3%.

Außer zum Blutzuckermanagement bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und für das chronische Gewichtsmanagement wird Tirzepatid bei nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) geprüft. Die kardiovaskuläre Sicherheit sowie mögliche kardio- und nephroprotektive Effekte werden aktuell in der Studie SURPASS-CVOT im Vergleich zum GLP-1-RA Dulaglutid geprüft.

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Literatur

Kongress der American Diabetes Association (ADA) 2021; 25. – 29. Juni 2021

Rosenstock J et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet 2021; DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01324-6

Frías JP et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2021; DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107519

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