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29.10.2015 | Nachrichten | Onlineartikel

LATITUDE-TIMI-60-Studie

Herzinfarkt: Entzündungshemmung floppt erneut als Therapieansatz

Autor:
Peter Overbeck

Erneut ist ein Versuch gescheitert, durch Hemmung entzündlicher Prozesse die Prognose von Infarktpatienten zu verbessern. Für den antiinflammatorischen Wirkstoff Losmapimod konnte in der Phase-III-Studie LATITUDE-TIMI-60 kein präventiver Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse nachgewiesen werden.

Der Entwicklung der Atherosklerose liegen pathophysiologisch unter anderem entzündliche Prozesse in der Gefäßwand zugrunde. Ausgehend davon sind neue Therapiekonzepte entwickelt worden, durch pharmakologische Hemmung von Entzündungsmediatoren das Fortschreiten der Atherosklerose zu bremsen und auf diese Weise kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern.

Losmapimod ist ein solcher Wirkstoff. Die Substanz hemmt das Enzym p38-MAP-Kinase, das in vier Isoformen in diversen Zelltypen, darunter Myozyten, Endothelzellen und Makrophagen, exprimiert wird und unter anderem entzündliche Prozesse aktiviert.

Hemmung der p38-MAP-Kinase

Die p38-MAP-Kinase ist in Zusammenhang mit Entzündungsreaktionen etwa nach akutem Koronarsyndrom gebracht worden. Somit schien sich das Protein als mögliche Zielstruktur für einen neuen präventiven Therapieansatz anzubieten. Auch in der Lungenheilkunde wird die Wirkung von Losmapimod etwa bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) getestet, bei der ebenfalls chronische Entzündungsreaktionen pathophysiologisch von Bedeutung sind.

Das den Wirkstoff entwickelnde Unternehmen GlaxoSmith Kline (GSK) setzte offenbar großes Vertrauen in Losmapimod. Obwohl die Ergebnisse von Phase-II-Studien wie SOLSTICE nicht unbedingt sehr ermutigend waren, brachte man mit LATITUDE-TIMI-60 rasch ein großes Phase-III-Projekt auf den Weg, das in zwei Schritten realisiert werden sollte.

Kardiovaskuläre Ereignisse nicht verringert

Im ersten Teil (Teil A) sind zunächst 3.503 KHK-Patienten nach einem akuten Koronarsyndrom (ACS) drei Monate lang mit dem neuen p38-MAP-Kinase-Hemmer oder Placebo zusätzlich zur Standardtherapie behandelt worden. In Abhängigkeit von den Ergebnissen einer Zwischenanalyse zur Sicherheit und Wirksamkeit sollte dann darüber entschieden werden, ob die Studie auf deutlich breiterer Basis (Teil B) fortgesetzt wird.

Dieser Studienerweiterung wird nach dem jetzt bekannt gewordenen Ergebnis der Zwischenanalyse in der geplanten Form wohl nicht in Angriff genommen werden. Wie einer GSK-Pressemitteilung zu entnehmen ist, ergab die Datenanalyse, dass Losmapimod keine Wirkung auf Ereignisse wie kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt oder erneute Revaskularisationen hatte.

Nur in der Subgruppe mit ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) zeichnete sich ein günstiger Trend zur Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen ab, der aber – vermutlich wegen der geringen Zahl der Ereignisse (n= 59) – nicht signifikant war. Ob dieses positive „Signal“ Stimulus für eine gezielte Prüfung von Losmapimod bei STEMI-Patienten in einer kommenden Studie sein wird, ist derzeit ungewiss.

Auch Darapladib enttäuschte

LATITUDE-TIMI-60 ist für GSK schon der zweite Fehlschlag bei dem Versuch, auf dem Weg der Entzündungshemmung mit neu entwickelten Wirkstoffen die Prognose von KHK-Patienten zu verbessern. Auch Darapladib, ein oraler Hemmstoff der Lipoprotein assoziierten Phospholipase A2 (Lp-PLA2), konnte in großen Phase-III-Studien (SOLID-TIMI-52, STABILITY) die in dieses Therapiekonzept gesetzten Erwartungen nicht erfüllen.

Die Hypothese war, dass sich durch Lp-PLA2-Hemmung mit Darapladib die Vulnerabilität atherosklerotischer Gefäßläsionen und darüber thrombotische Ereignisse wie Myokardinfarkte und Schlaganfälle reduzieren lassen würden. Auch diese Hoffnung musste begraben werden.

Literatur

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