Nachrichten 17.12.2020

Herzinsuffizienz: Bald Zulassung von zwei Therapien bei HFpEF?

Zwei Standardtherapien bei systolischer Herzinsuffizienz (HFrEF) haben gute Chancen, zumindest in den USA auch bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HFpEF) zugelassen zu werden. Ein Berater-Ausschuss der US-Behörde FDA hat sich dafür jetzt mehrheitlich ausgesprochen.

Es ist ein ungewöhnliches Prozedere: Obwohl die beiden Wirkstoffe Sacubitril/Valsartan und Spironolacton in den entscheidenden randomisierten Studien zur Wirksamkeit bei Herzinsuffizienz des HFpEF-Typs nicht wirklich überzeugt haben, stehen die Chancen, dass sie dennoch zumindest in den USA eine erweiterte Zulassung zur HFpEF-Therapie erhalten, nicht schlecht. Denn ein von der US-Gesundheitsbehörde FDA einberufenes 13-köpfiges Beratungskomitee (Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee) hat mehrheitlich entschieden, dass es die vorgelegten Studiendaten grundsätzlich rechtfertigen, die Zulassung beider Medikamente auf Patienten mit HFpEF zu erweitern.

Für Sacubitril/Valsartan fiel das positive Experten-Votum mit 12:1 Stimmen besonders klar aus, zugunsten von Spironolacton gab es ein 8:4-Votum bei einer Enthaltung.

Auf eine einheitliche Spezifizierung dessen, für welche Patienten mit HFpEF die für möglich erachtete Indikationserweiterung gelten soll, legten sich die befragten Experten jedoch nicht fest. Das wird Aufgabe der US-Zulassungsbehörde sein, die sich im Übrigen der Empfehlung ihrer Berater anschließen kann, es aber nicht muss.

HFpEF: Die Datenlage für Sacubitril/Valsartan

Im Fall von Sacubitril/Valsartan hatten die Experten die Daten der großen PARAGON-HF-Studie sowie kleinerer Studien wie PARAMOUNT zu beurteilen. Vorausgegangen war ein Antrag des Unternehmens Novartis auf Zulassungserweiterung (supplemental new drug application, sNDA) für Sacubitril/Valsartan, das auf Grundlage der PARADIGM-HF-Studie bereits seit mehreren Jahren zur Behandlung von Patienten mit HFrEF zugelassen ist.

Für die Ausschuss-Sitzung am 15. Dezember 2020 hatten FDA-Mitarbeiter ausführliche Materialien zusammengestellt.

In PARAGON-HF haben bekanntlich 4.822 symptomatische Patienten mit HFpEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥45%, im Mittel 57,5%), Anzeichen für eine strukturelle Herzerkrankung sowie erhöhten NT-proBNP-Werten nach Zufallszuteilung eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan oder mit Valsartan additiv zur Standardtherapie erhalten. Das Ziel, eine signifikante Reduktion von kardiovaskulären Todesfällen und Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz durch Sacubitril/Valsartan nachzuweisen, wurde bei einer erreichten relativen Risikoreduktion um 13% äußerst knapp verfehlt (RR = 0,87; 95% Konfidenzintervall 0,75 – 1,01; p = 0,059).

In den Briefing-Unterlagen hatte Novartis unter anderem drei „unterstützende Analysen“ (supportive analysis) präsentiert, in denen sich „ein realer und konsistenter Therapieeffekt“ von Sacubitril/Valsartan bei Reduktionen zwischen 13% und 16% für den primären Endpunkt und nominellen p-Werten im Signifikanzbereich gezeigt habe. Auch Analysen sekundärer Endpunkte wie Lebensqualität, funktionelle NYHA-Klasse und renale Komplikationen sprechen zugunsten von Sacubitril/Valsartan. Kardiovaskuläre Mortalität und Gesamtsterblichkeit wurden jedoch durch diese Therapie nicht beeinflusst.

Post-hoc-Analysen hatten zudem ergeben, dass HFpEF-Patienten mit einer relativ niedrigen linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb des Medians (< 57%) sowie Frauen bezüglich des primären Endpunktes in stärkerem Maß von der Therapie profitiert hatten.

HFpEF: Die Datenlage für Spironolacton

In einer Folgesitzung am 16. Dezember 2021 hatte sich das FDA-Berater-Komitee mit der Bewertung der TOPCAT-Studie als mögliche Grundlage einer Spironolacton betreffende Zulassungserweiterung zu befassen. Ein entsprechender Antrag seitens eines Unternehmens lag nicht vor. Die Studie mit Spironolacton, das seit Langem generisch ist, war von den National Institutes of Health finanziert worden.

Auch in TOPCAT ist bekanntlich die Hoffnung, endlich eine die Prognose von Patienten mit HFpEF verbessernde Therapie etablieren zu können, enttäuscht worden.  Am Ende waren die Raten für den primären Studienendpunkt (kardiovaskulärer Tod, überlebter Herzstillstand, Klinikeinweisung wegen Herzinsuffizienz) mit 18,6% (Spironolacton) und 20,4% (Placebo) nicht signifikant unterschiedlich (Hazard Ratio: 0,89, p=0,14). Einziger Lichtblick war eine moderate, aber signifikante Reduktion von Klinikeinweisungen wegen sich verschlechternder Herzinsuffizienz.

Damit hätte man die bereits 2014 publizierte Studie eigentlich als einen Fehlschlag unter vielen bei der Suche nach wirksamen HFpEF-Therapien abhaken können. Doch schon bald gab es Zweifel, ob die Studie wirklich als definitiver Beweis für die Unwirksamkeit von Spironolacton bei HFpEF gelten kann. Grund waren seltsame Ungereimtheiten, die im Nachhinein zum Vorschein kamen.

So offenbarte eine Post-hoc-Analyse, dass es bei den Studienteilnehmern, die in Nord- und Südamerika sowie in Russland und Georgien rekrutiert worden waren, frappierende regionale Unterschiede gab, die das aus anderen multinationalen Studien bekannte Maß deutlich überschritten.

So waren die Mortalitäts- und Hospitalisierungsraten im Subkollektiv der in Nord- und Südamerika aufgenommenen Patienten um ein Vielfaches höher als bei aus Osteuropa stammenden Teilnehmern. Dabei entsprachen die Ereignisraten nur in Nord- und Südamerika den Erwartungen, in Russland und Georgien blieben sie dagegen weit dahinter zurück.

Skeptisch stimmte auch, dass bezüglich der unter Spironolacton zu erwartenden Veränderungen der Kalium- und Aldosteronwerte die Unterschiede zur Placebo-Gruppe bei den amerikanischen Teilnehmern viel stärker ausgeprägt waren als bei den osteuropäischen Teilnehmern. Eine Re-Analyse von Blutproben der Studienteilnehmer bestätigte zudem den Verdacht, dass viele in Osteuropa rekrutierte Patienten die Studienmedikation wohl gar nicht eingenommen hatten.

Und während die Behandlung mit Spironolacton in der amerikanischen Subpopulation mit dem wesentlich höheren Risiko klinisch – auch mit Blick auf die Mortalität - von signifikantem Vorteil war, zeigte sie in der osteuropäischen Niedrig-Risiko-Population nicht die geringste Wirkung.

Die FDA-Mitarbeiter selbst äußern in ihren Briefing-Unterlagen allerdings Zweifel daran, dass regionale Unterschiede der entscheidende Grund für den enttäuschenden Ausgang der Studie waren. Nach ihren Berechnungen ist der p-Wert für eine Interaktion von Region und Therapieeffekt weit entfernt von jeder Signifikanz.

Die Mehrheit der geladenen Berater scheint aber dennoch die Einschätzung zu teilen, dass TOPCAT auch nach Ausschluss der in Osteuropa erhobenen Daten noch immer valide genug ist, um eine wie auch immer geartete Zulassung von Spironolacton zur Therapie bei HFpEF zu stützen. Als mögliche Indikation käme etwa die Reduktion von Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz in Betracht. Für diesen sekundären Endpunkt hatte es schon in der Hauptstudie ein signifikantes Ergebnis zugunsten von Spironolacton gegeben. Ob das die FDA bei ihrer Entscheidung auch so sehen wird, bleibt abzuwarten.

Literatur

2020 Meeting of the Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee, 15. und 16. Dezember 2020

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