Die US-Gesundheitsbehörde FDA hat jetzt Sacubitril/Valsartan eine erweiterte Zulassung erteilt, die erstmals auch eine Behandlung bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion als Indikation zumindest partiell abdeckt.

Der Angiotensin-Rezeptor/Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan ist das erste Therapeutikum, mit dem aufgrund einer jetzt erfolgten Zulassungserweiterung durch die FDA nicht nur (wie bisher schon) bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (HFrEF), sondern künftig auch bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HFpEF) behandelt werden darf. Über diese Indikationserweiterung informiert das Unternehmen Novartis in einer aktuellen Pressemitteilung.

Indiziert bei einer LVEF „unterhalb des Normalbereichs“

Sacubitril/Valsartan ist demnach in den USA nun indiziert, um bei erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz das Risiko für kardiovaskulären Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz zu reduzieren. Der Nutzen sei am klarsten bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) „unterhalb des Normalbereichs“ (below normal) evident, heißt es von Seiten der FDA. Wo die Grenze zwischen normaler und subnormaler LVEF zu ziehen ist, wird allerdings in der Zulassung nicht näher präzisiert. Stattdessen wird konstatiert, dass die LVEF eine „variable Messgröße“ sei und bei der Entscheidung, wer behandelt wird, das klinische Urteilsvermögen genutzt werden soll.

Die praktische Ausgestaltung der Zulassungserweiterung, die nun auch eine Behandlung von Herzinsuffizienz-Patienten ermöglicht, deren LVEF höher ist und die in der bisherigen HFrEF-Zulassung definierte Grenze überschreitet, bleibt damit den behandelnden Ärztinnen und Ärzten überlassen. Sie müssen künftig selbst entscheiden, wann bei Patienten mit HFpEF die LVEF als „unterhalb des Normalbereichs“ liegend einzustufen ist und deshalb eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan gerechtfertigt ist.

Beraterausschuss hat für Zulassung votiert

Die FDA hat damit den Ball, der ihr im Dezember 2020 von einem Beraterausschuss zugespielt wurde, an die Praxis weitergeleitet. Ein von der FDA einberufenes 13-köpfiges Beratungskomitee (Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee) hatte auf einer Sitzung am 15. Dezember 2020 mit einem klaren 12:1-Votum entschieden, dass es die vorgelegten Studiendaten grundsätzlich rechtfertigen, die Zulassung von Sacubitril/Valsartan auf Patienten mit HFpEF zu erweitern. Auf eine genaue Spezifizierung dessen, für welche Patienten mit HFpEF die für möglich erachtete und jetzt von der FDA abgesegnete Indikationserweiterung gelten soll, legten sich die zu rate gezogenen Experten jedoch nicht fest.

Grundlage der jetzt erteilten Zulassungserweiterung bilden im Wesentlichen die Daten der PARAGON-HF-Studie. In dieser Studie haben 4.822 symptomatische Patienten mit HFpEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥45%, im Mittel 57,5%), Anzeichen für eine strukturelle Herzerkrankung sowie erhöhten NT-proBNP-Werten nach Zufallszuteilung eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan oder mit Valsartan additiv zur Standardtherapie erhalten.

PARAGON-HF-Studie hat nicht voll überzeugt

Das Ziel, eine signifikante Reduktion von kardiovaskulären Todesfällen und Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz durch Sacubitril/Valsartan unter Beweis zu stellen, wurde bei einer erreichten relativen Risikoreduktion um 13% knapp verfehlt (RR = 0,87; 95% Konfidenzintervall 0,75 – 1,01; p = 0,059).

In Post-hoc-Analysen konnte aber in der Folge unter anderem gezeigt werden, dass HFpEF-Patienten mit einer LVEF im unteren Bereich (45% - 57%) bezüglich des primären Endpunktes in stärkerem Maß von der Therapie profitiert hatten. Angesichts eines eklatanten Mangels am wirksamen Therapien („unmet medical need“) zur Verbesserung des Krankheitsverlaufs bei HFpEF war anscheinend die Bereitschaft der US-Zulassungsbehörde hoch, eine solche Therapie endlich verfügbar zu machen. In Europa bleibt es vorerst dabei, dass Sacubitril/Valsartan nur bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erniedrigter Auswurffraktion indiziert ist.