Nachrichten 16.11.2020

Herzinsuffizienz: Vielversprechende Antisense-Therapie entdeckt

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz führt eine Überaktivierung des Gens miR-132 zu nachteiligen Umbauprozessen am Herzen. Möglicherweise kann das Antisense-Oligonukleotid CDR132L dem entgegenwirken und damit einen neuen Therapieansatz bieten.

Trotz Fortschritten bei der Behandlung von Herzinsuffizienz bleibt das derzeitige Management weitgehend symptomatisch. Es besteht großer Bedarf an Behandlungen auf Organebene, die auf grundlegende pathophysiologische Prozesse abzielen. Möglicherweise ist das bald mithilfe einer neuen Antisense-Therapie möglich.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind die kardialen microRNA-132-3p-Spiegel (miR-132) erhöht, was nachteilige Umbauprozesse am Herzen begünstigt. CDR132L, ein spezifisches Antisense-Oligonukleotid, ist der erste miR-132-Inhibitor, der die Progression einer Herzinsuffizienz in präklinischen Modellen abschwächen und sogar aufheben konnte. In einer aktuellen Phase-Ib-Studie wurde deshalb die Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik und -dynamik von CDR132L bei Patienten unter Standardtherapie für chronische ischämische Herzinsuffizienz untersucht.

Für die doppelblinde Dosiseskalationsstudie randomisierten Dr. Jörg Täubel von der Universität London und sein Team 28 Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion zwischen ≥ 30% und <50% oder einem NT-proBNP-Spiegel > 125 ng/l. Die Teilnehmer wurden in vier Kohorten geteilt und erhielten CDR132L (0,32, 1, 3 und 10 mg/kg Körpergewicht) oder Placebo (0,9-prozentige Kochsalzlösung) in zwei intravenösen Infusionen im Abstand von vier Wochen.

CDR132L reduziert NT-proBNP-Spiegel

CDR132L war sicher und gut verträglich, es zeigte sich keine dosislimitierende Toxizität. Als mögliche pharmakokinetisch und -dynamisch wirksame Dosis schlugen die Forscher  ≥ 1 mg/kg CDR132L vor. Die Behandlung damit führte zu einer dosisabhängigen, anhaltenden Reduktion von miR-132 im Plasma. Patienten, die mindestens 1 mg/kg CDR132L erhalten hatten, zeigten eine mediane NT-proBNP-Reduktion von 23,3% gegenüber einer durchschnittlichen Zunahme von 0,9% in der Kontrollgruppe.

Die Untersuchung ist die erste klinische Studie mit einem Antisense-Medikament bei Herzinsuffizienzpatienten. „Auch wenn die Ergebnisse aufgrund der geringen Anzahl an Probanden mit Vorsicht interpretiert werden sollten, deuten sie auf einen klinischen Nutzen von CDR132L bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz hin, der die Standardtherapie übertrifft“, resümieren Täubel und Kollegen. Der Schweregrad der Herzinsuffizienz scheine zurückgegangen zu sein, was sich an einer klinisch bedeutsamen medianen Reduktion der NT-proBNP-Werte und einer Verschmälerung des QRS-Komplexes im EKG andeute.

Die Auswirkungen der neuen Therapie auf harte Endpunkte wie Klinikeinweisungen und Mortalität wurden in der Phase Ib-Studie noch nicht untersucht.

Die pharmakodynamischen Befunde seien allerdings als ermutigend anzusehen, zumal sie die Wirksamkeitsergebnisse in großen Tierstudien bestätigen, blicken die Studienautoren hoffnungsvoll in die Zukunft. Weitere klinische Studien seien nun erforderlich, um die vorteilhaften Wirkungen von CDR132L für die Herzinsuffizienz-Therapie zu bestätigen.

Literatur

Täubel J et al. Novel antisense therapy targeting microRNA-132 in patients with heart failure: results of a first-in-human Phase 1b randomized, double-blind, placebo-controlled study. European Heart Journal 2020. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa898

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