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14.11.2016 | Innere Medizin | Nachrichten

AHA 2016. Großstudie vergleicht drei NSAR

Doch kein erhöhtes Herzrisiko durch COX-2-Hemmer?

Autor:
Dr. Dirk Einecke

Mehr als zehn Jahre nach dem sog. Vioxx®-Skandal spricht eine große prospektive randomisierte Studie den COX-2-Inhibitor Celecoxib vom Verdacht auf kardiovaskuläre Schadwirkungen frei. Doch die Studie weist Limitationen auf.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) entwickelten sich nach ihrer Markteinführung in den 60er Jahren zu den meistverschriebenen Medikamenten weltweit. Über eine Hemmung der Cyclooxigenase wirken sie analgetisch und antientzündlich. Nach Entdeckung der beiden Isoenzyme COX-1 und COX-2 gelang es durch Entwicklung spezifischer COX-2-Hemmer, die erwünschten Wirkungen von der durch COX-1-Inhibition vermittelten gastrointestinalen Toxizität zu trennen.

Skandalumwitterte Vorgeschichte

Doch die Geschichte nahm bekanntlich kein gutes Ende. In einer 2005 publizierten Studie verdoppelte der erste COX-2-Hemmer Rofecoxib gegenüber Placebo das Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle nahezu (Bresalier RS et al. Cardiovascular Events Associated with Rofexocib in a Colorectal Adenom Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005;352:1092-102). Die Substanz wurde vom Markt genommen, der Hersteller auf Schadensersatz verklagt.

FDA verlangte Sicherheitsstudie für Celecoxib

Die FDA verlangte eine kardiovaskuläre Sicherheitsstudie für den auf dem US-Markt verbliebenen COX-2-Hemmer Celecoxib. Die Ergebnisse dieser sog. PRECISION-Studie wurden jetzt beim Kongress der American Heart Association 2016 vorgestellt. Sie zeigen nach den Worten des renommierten Erstautors Prof. Steven Nissen von der Cleveland Clinic, dass Celecoxib „das kardiovaskuläre Risiko im Vergleich zu Ibuprofen oder Naproxen sicherlich nicht erhöht“.

Zwei Experten, zwei Schlussfolgerungen

Nissen erhob sogar einen warnenden Finger und zeigte in Richtung jener Kollegen, die damals auf Basis von Beobachtungsdaten und kleinen Studien zu diesen oder jenen Schlüssen gekommen waren. Wir müssen geduldig bleiben und den Fragestellungen prospektiv randomisiert auf den Grund gehen, sonst erliegen wir Irrtümern, dozierte Nissen.

Kaum hatte er ausgesprochen, trat der nicht minder renommierte Experte Prof. Elliott Antman vom Brigham and Women’s Hospital der Havard Universität in Boston ans Rednerpult. Antman ließ kein gutes Haar an Nissens randomisierter PRECISION-Studie und verwies auf zahlreiche Schwächen.

Celecoxib, Ibuprofen und Naproxen im Vergleich

An der PRECISION-Studie hatten 24.081 Patienten mit Osteoarthrose (90 %) oder Rheumatoider Arthritis (10 %) teilgenommen, die eine analgetische Dauertherapie benötigten. Laut Einschlusskriterien sollten sie ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen. Tatsächlich hatten drei Viertel entsprechende Risikofaktoren, aber nur ein Viertel war kardiovaskulär erkrankt.

Die Patienten wurden entweder mit Celecoxib (2× 100 mg/d), Ibuprofen (3× 600 mg/d) oder Naproxen (2× 375 mg/d) behandelt. Bei nicht ausreichender Wirksamkeit konnte die Dosis von Ibuprofen und Naproxen erhöht werden, für Celecoxib hingegen ging das in der Regel nicht, weil in vielen Ländern 200 mg die Tageshöchstdosis darstellt. Letztlich betrugen die mittleren Tagesdosen für Celecoxib 209 mg, für Ibuprofen 2.045 mg und für Naproxen 852 mg. Alle Patienten nahmen zusätzlich mit Esomeprazol ein Magenschutzpräparat ein. 45 % der Patienten standen zu Beginn unter niedrigdosierter ASS-Medikation.

Die Patienten wurden im Schnitt 34 Monate nachverfolgt. Primäres Ziel der von Pfizer finanzierten Studie war es, die Nichtunterlegenheit von Celecoxib gegenüber den Vergleichssubstanzen bezüglich der kardiovaskulären Sicherheit darzustellen. Dies gelang.

Celecoxib führt nicht zu mehr kardiovaskulären Komplikationen

Nissen stellte die Ergebnisse sowohl nach dem Intention to Treat-Prinzip als auch nach einer On-Treatment-Analyse dar. Letztere sei sinnvoll zur Erfassung von tatsächlichen Nebenwirkungen.

In beiden Analysen wiesen Patienten unter Ibuprofen numerisch die meisten kardiovaskulären Komplikationen auf und Patienten unter Celecoxib die wenigsten. Statistisch war Celecoxib eindeutig nicht unterlegen (p < 0,001).

Bei den laut Nissen „hypothesen-generierenden“ sekundären Endpunkten schnitt Celecoxib gut ab. In der On-Treatment-Analyse verzögerte der COX-2-Hemmer die Zeit bis zu schweren kardiovaskulären Ereignissen (HR: 0,82), die Zeit bis zum Herzkreislauftod (HR: 0,64) und die Zeit bis zum Tod jeder Ursache (HR: 0,68) signifikant gegenüber Ibuprofen. In der ITT-Analyse zeigte Naproxen gegenüber Celecoxib ein Signal zu erhöhter Mortalität (p = 0,052).

Weniger gastrointestinale und renale Nebenwirkungen unter Celecoxib

Schwere gastrointestinale Nebenwirkungen traten unter beiden Vergleichsmedikamenten trotz Protonenpumpen-Hemmer-Prophylaxe mit erheblich höherer Frequenz auf. Ähnliches galt für schwere renale Nebenwirkungen: Hier war Celecoxib Ibuprofen in beiden Analysen und Naproxen in der On-Treatment-Analyse überlegen. Die Ergebnisse seien unabhängig davon, ob der Patient ASS einnahm, so Nissen.

Zahlreiche Limitationen

Die Studie habe Schwächen, räumte Nissen ein: 69 % der Patienten stoppten ihre analgetische Medikation oder setzten diese um. 27 % der Patienten konnten nicht bis Studienende nachverfolgt werden. Dies sei üblich bei Schmerzpatienten.

Darüber handle es sich nicht wirklich um ein kardiovaskuläres Risikokollektiv. Die Studie lasse keine Rückschlüsse zu, wie bei Herzpatienten zu verfahren sei.

Schließlich sei Celecoxib mit im Schnitt 209 mg/d moderat dosiert worden. Die Studie zeige die relative Sicherheit der drei untersuchten Medikamente, aber nicht diejenige von 20 weiteren in der Apotheke erhältlichen NSAR.

Zu viele Limitationen

Der offizielle Kommentator der American Heart Association, AHA-Past-President Antman, ging mit der Studie hart ins Gericht: Das kardiovaskuläre Risiko der Studienpatienten sei entgegen der Studienplanung relativ niedrig gewesen, ebenso wie die getestete Dosis von Celecoxib in Relation zu den Dosierungen der beiden Vergleichs-NSAR. Zu den Gefahren durch Celecoxib bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten liefere sie deshalb keine zuverlässigen Informationen.

Die Komedikation mit ASS könnte den Nutzen der Vergleichsmedikamente abgeschwächt haben. Dazu läge noch keine Analyse der PRECISION-Autoren vor. Da zudem über zwei Drittel der Patienten ihre Medikation abgebrochen hatten und auch viele Patienten nicht nachverfolgt werden konnten, sei die Schlussfolgerung der Nichtunterlegenheit nicht gerechtfertigt, so Antman.

NSAR sollten bei Herzpatienten möglichst gar nicht verordnet werden. Wenn das nicht zu vermeiden sei, sollten sie in niedriger Dosis und so kurz wie möglich eingesetzt werden, wenn der Patient kardiovaskuläre Risiken aufweist, so Antmans Fazit.  

Literatur

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