Extrem niedrige LDL-Werte unter PCSK9-Hemmung - wie sicher ist das?

In einer Analyse von Patienten, bei denen der  PCSK9-Hemmer Alirocumab die LDL-Cholesterinspiegel auf  Werte unter 25 mg/dl senkte, erwies sich diese Therapie insgesamt  als ebenso  sicher wie bei  Patienten  mit höheren LDL-Werten.  Einzig  mit Blick auf Linsentrübungen   gab es einen Unterschied, der künftig  noch genauer zu beleuchten  sein wird.

PCSK9-Hemmer wie  Alirocumab und  Evolocumab  machen es heute möglich, erhöhte  LDL-Cholesterinspiegel additiv zu Statinen noch einmal um bis zu 60% zu senken.  Nicht wenige Patienten landen  dann mit ihren LDL-Werten im Bereich unter 25 mg/dl oder sogar unter 15 mg/dl.

Ob sich diese zusätzliche  LDL-Senkung klinisch auszahlt,  werden die in Kürze erwarteten Ergebnisse großer randomisierter  Endpunktstudien (FOURIER mit Evolocumab, ODYSSEY-OUTCOMES mit Alirocumab)  zeigen.  Im Vorfeld  dieser Studien sind Untersucher  auf Basis vorliegender Studiendaten schon mal der Frage nachgegangen, wie sicher und verträglich eine Therapie ist, unter der sich die LDL-Werte „im Keller“  befinden.

Jeder Vierte  mit LDL-Werten unter 25 mg/dl

Eine Gruppe um  Dr. Jennifer Robinson aus Iowa City hat zu diesem Zweck Daten  von mehr als 5.200 Patienten, die an 14 klinischen Studien des  ODYSSEY-Forschungsprogramms mit Alirocumab beteiligt waren, unter die Lupe genommen.  Von dieser Teilnehmern waren 3.340 mit Alirocumab sowie 1.894 in Kontrollgruppen mit Placebo oder Ezetimib behandelt worden.

Unter den mit Alirocumab Behandelten waren 839 Studienteilnehmer (25,1%), die bei mindestens zwei Lipidmessungen LDL-Werte im Bereich unter 25 mg/dl aufwiesen. Davon hatten 314 (9,4%) sogar Werte, die niedriger als 15 mg/dl waren. Die Dauer der Nachbeobachtung  betrug im Schnitt 1,5 Jahre.

Insgesamt kein erhöhtes Risiko …

Wie Robinson und ihre Kollegen berichten,  war bei Teilnehmern mit sehr niedrigen in Relation zu  jenen mit höheren LDL-Cholesterinspiegeln zumindest im zugrundeliegenden Beobachtungszeitraum  insgesamt keine Zunahme von unerwünschten  Ereignissen oder Komplikationen zu beobachten.  Dies gilt  für neurologische und neurokognitive  Ereignisse ebenso wie für Diabetes und diabetischen Komplikationen.  Auch renal oder hepatisch bedingte  Ereignisse  traten im Vergleich nicht  häufiger auf.

… aber mehr Katarakte

Einzige Ausnahme:  Bei Patienten mit  LDL-Werten unter 25 mg/dl war die Inzidenz von Linsentrübungen (Katarakt)  numerisch höher als bei Patienten mit Werten über 25 md/dl (2,0% vs. 0,6%). Eine auf andere Einflussvariablen adjustierte Analyse (propensity analysis)  bestätigte  die mit sehr niedrigen LDL-Werten  assoziierte höhere Inzidenz (2,6% vs. 0,8%).  Der Vergleich aller mehr als 3.300  Patienten der Alirocumab-Gruppe mit allen Patienten der Kontrollgruppe ergab hingegen hinsichtlich der Katarakt-Inzidenz  keinen Unterschied (1,3% vs. 1,1%).

Eine definitive  Erklärung  für die höhere Rate bei Patienten mit  sehr niedrigen LDL-Spiegeln  haben die Studienautoren nicht. Sie schließen nicht aus, dass der Unterschied  durch  den Einfluss unkontrollierter „Störfaktoren“ (confounder)  beim nicht auf Randomisierung basierenden Gruppenvergleich  zustande gekommen sein könnte.  Wie alle Experten räumen auch Robinson und ihrer Kollegen  ein, dass  in puncto Langzeit-Sicherheit von PCSK9-Hemmern noch viel Klärungsbedarf besteht.

Schon bald Ergebnisse großer Studien

In wenigen Wochen wird sich diesbezüglich die Datenlage wohl entscheidend verändern. Mitte März werden beim Kongress des American College of Cardiology (ACC)  in Washington erstmals die  mit Spannung erwarteten Ergebnisse großer klinischer Endpunktstudien mit PCSK9-Hemmern vorgestellt.  Auf dem Programm steht dabei  unter anderen die FOURIER-Studie. In dieser  multinationalen placebokontrollierten Studie ist bei rund 27.500 Hochrisiko-Patienten geprüft worden,  ob es mit dem PSCK9-Hemmer gelingt, additiv zu einer Statintherapie die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse  weiter zu verringern.

Angekündigt sind  für den ACC-Kongress zudem die Studien SPIRE-1 und SPIRE-2 -  mit denen es allerdings eine besondere Bewandtnis hat.  Auch in diesen Studien ist  die Wirkung eines neuen  PCSK9-Hemmers – nämlich Bococizumab - auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität geprüft werden sollte.

Allerdings hat der Hersteller (Pfizer) einer Pressemitteilung vom November 2016 zufolge die klinische Entwicklung dieses Lipidsenkers inzwischen  gestoppt – und damit vorzeitig auch die beiden SPIRE-Studien.  Was nach dieser Entscheidung von diesen  ebenfalls in großem Maßstab geplanten  Studien noch übrig geblieben ist, wird sich bald zeigen.  Und auch über die Gründe für den beschlossenen Entwicklungsstopp wird man dann vielleicht  mehr erfahren. In besagter Pressemitteilung war die Rede von unerwarteter Abschwächung der cholesterinsenkenden Wirkung mit der Zeit,  einem höheren Grad an Immunogenität sowie einer höheren Rate an Reaktionen an der Einstichstelle der Injektion im Vergleich zu anderen PCSK9-Hemmern.