Nachrichten 05.01.2023

Rückblick auf 2022: Die Tops & Flops in der Kardiologie

In der Kardiologie war 2022 wieder ein Jahr, in dem viele wichtige klinische Studien trotz Erschwernisse infolge der Corona-Pandemie abgeschlossen und präsentiert werden konnten. Wie immer gab es darunter auch einige, die nicht die Erwartungen erfüllt haben.

Wie viele Experten hat auch die kardiologische US-Fachgesellschaft AHA (American Heart Association) die CHAP-Studie ganz oben auf ihre Liste der Top-Studien des Jahres 2022 gesetzt. CHAP hat die Frage, ob auch Frauen, die während der Schwangerschaft eine „milde“ Hypertonie (≥ 140/90 mmHg, aber < 160/110 mmHg) aufweisen, von einer antihypertensiven Therapie zur Senkung des Blutdrucks auf Werte < 140/90 mmHg profitieren, klar beantwortet.

Durch entsprechende Behandlung konnte die Inzidenz von Ereignissen des primären Endpunktes (Präeklampsie mit schwerwiegenden Charakteristika bis 2 Wochen nach Geburt, medikamentös induzierte Frühgeburt vor der 35. Schwangerschaftswoche, Plazentaablösung, Tod des Fötus/Neugeborenen) im Vergleich zur standardmäßig behandelten Kontrollgruppe signifikant um 18% reduziert werden (30,2% vs. 37,0%). „Nach Jahrzehnten der Unsicherheit belegen die Ergebnisse der Studie die Notwendigkeit, in der Schwangerschaft sowohl eine schwere wie auch eine milde chronische Hypertonie zu behandeln", schlussfolgerten die Studienautoren. Aufgrund dieser die Praxis verändernden Erkenntnis zählt CHAP nach Auffassung der AHA zu den zehn bedeutsamsten Studien des Jahres 2022.

HCTZ oder Chlortalidon? Das macht bei Hypertonie keinen Unterschied

Apropos Hypertonie. Dazu gab es 2022 mit dem „Diuretic Comparison Project” (DCP) eine Megastudie, die im Hinblick auf den relativen Nutzen der beiden Diuretika Chlortalidon und Hydrochlorothiazid (HCTZ) in der antihypertensiven Therapie sehr aufschlussreich ist. Zuvor hatten zumindest einige Studien suggeriert, dass Chlortalidon bezüglich der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse die bessere Wahl sein könnte.

Die DCP-Daten sagen etwas anderes: Danach waren die Inzidenzraten für kardiovaskuläre Ereignisse bei den älteren und mehrheitlich männlichen Studienteilnehmern nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,4 Jahren mit 10,4% (Chlortalidon-Gruppe) und 10,0% (HCTZ-Gruppe) nicht signifikant unterschiedlich. Für Ärztinnen und Ärzte in Deutschland liefert die Studie die beruhigende Gewissheit, mit dem hierzulande überwiegend genutzten Wirkstoff HCTZ ein Diuretikum zu verordnen, dass dem in großen Studien wie ALLHAT geprüften Chlortalidon in puncto kardiovaskulärem Nutzen ebenbürtig ist.

Blutdrucksenker: Der Einnahmezeitpunkt ist egal!

Darüber, ob Patientinnen und Patienten mit Hypertonie ihre Blutdrucksenker besser am Abend statt morgens einzunehmen sollten, ist viel diskutiert worden. Einiges schien für die abendliche Einnahme zu sprechen.

Die 2022 vorgestellte TIME-Studie stellt nun klar: Der Einnahmezeitpunkt macht keinen Unterschied! In dieser großen randomisierten Studie hatte der Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme keinen Einfluss auf die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse. „Patienten können ihre Blutdrucktabletten einnahmen, wie es ihnen passt“, lautet deshalb die Botschaft der Studienautoren.

Neues zur Therapie mit Schleifendiuretika bei Herzinsuffizienz

Ist Torasemid für die antikongestive Therapie bei hospitalisierten Patienten mit Herzinsuffizienz im Vergleich zum weitaus häufiger genutzten Furosemid das bessere Schleifendiuretikum? Die Initiatoren der TRANSFORM-HF-Studie gingen jedenfalls von dieser Erwartung aus – und wurden durch ihre Studie eines Besseren belehrt: Nach deren Ergebnissen sind beide Schleifendiuretika bezüglich ihrer Wirkung auf Mortalität und kardiovaskuläre Ereignisse nämlich gleichwertig.

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 17,4 Monaten waren die Raten für die Gesamtmortalität mit 26,2% (Furosemid-Gruppe) und 26,1% (Torasemid-Gruppe) so gut wie identisch (Hazard Ratio: 1,02, p=0,77). Und auch die Raten für alle Todesfälle und Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz waren mit 47,3% (Torasemid) versus 49,3% (Furosemid) am Ende nicht signifikant unterschiedlich (HR: 0,92, p=0,11).

Statt sich noch länger den Kopf über das vermeintlich beste Schleifendiuretikum bei Herzinsuffizienz zu zerbrechen, sollte sich besser darauf konzentriert werden, Schleifendiuretika in adäquater Dosierung zu verabreichen und Patienten mit Herzinsuffizienz jene leitliniengerechten Therapien, die ihre Prognose verbessern, zukommen zu lassen, so die Empfehlung der klüger gewordenen Studienautoren.

Erfolgsserie mit SGLT2-Hemmern bei Herzinsuffizienz setzt sich fort

Apropos Herzinsuffizienz. Bei dieser Indikation konnten SGLT2-Hemmer auch 2022 wieder mit Erfolgen ihren Stellenwert als neue Komponente der Standardtherapie bei dieser Indikation untermauern. In der DELIVER-Studie hat nun auch Dapagliflozin als zweiter SGLT2-Hemmer nach Empagliflozin seinen klinischen Nutzen bei Patienten mit Herzinsuffizienz und linksventrikulärer Auswurffraktion > 40% unter Beweis gestellt.

Die Inzidenz der Ereignisse kardiovaskulärer Tod oder klinische Herzinsuffizienz-Verschlechterung (primärer kombinierter Endpunkt) wurde durch Dapagliflozin signifikant um 18% im Vergleich zu Placebo reduziert (Inzidenz: 16,4% vs. 19,5%; Hazard Ratio: 0,82; 95%-KI: 0,73 – 0,92; p<0,001). Ausschlaggebend dafür war eine signifikante relative Reduktion von Herzinsuffizienz-Verschlechterungen (überwiegend Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz) um 21% durch Dapagliflozin (11,8% vs. 14,5%; HR: 0,79; 95%-KI: 0,65 – 0,92).

„Diese Daten liefern starke Evidenz als Unterstützung dafür, einen SGLT2-Hemmer als grundlegende Therapie bei praktisch allen Patienten mit Herzinsuffizienz zu nutzen – unabhängig von der Auswurffraktion sowie davon, ob ein Diabetes besteht oder nicht“, konstatieren die Studienautoren.

Therapiebeginn schon in der Klinik von Vorteil

Im Jahr 2022 ist auch die zuvor beim AHA-Kongress vorgestellte EMPULSE-Studie publiziert worden. Ihren Ergebnissen zufolge scheint es sich zu lohnen, eine Therapie mit einem SGLT2-Hemmer bei hospitalisierten Patienten mit Herzinsuffizienz schon in der Zeit des Klinikaufenthalts einzuleiten.

Bei mit Empagliflozin behandelten Patientinnen und Patienten, bei denen die Therapie mit dem SGLT2-Hemmer im Median drei Tage nach Klinikaufnahme gestartet wurde, war die Wahrscheinlichkeit für einen „klinischen Nutzen“ in den drei Folgemonaten signifikant um 36% höher als in der Placebo-Gruppe (stratifizierte Win Ratio: 1,36; 95% KI: 1,09-1,68, p=0,0054).  Bemessen wurde der Nutzen an der Häufigkeit von Todesfällen und Herzinsuffizienz-Ereignissen sowie an der Veränderung der mithilfe eines herzinsuffizienzspezifischen Fragebogens erfassten Lebensqualität der Patienten.

Entscheidend für den Vorteil beim Endpunkt „klinischer Nutzen“ war eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität durch Empagliflozin. Die Raten für die Mortalität (4,2% vs. 8,3%) und für Herzinsuffizienz-Ereignisse (10,6% vs. 14,7%) waren im Zeitraum der ersten 90 Tage in der Empagliflozin-Gruppe numerisch niedriger als im Placebo-Arm.

Speziell zum Thema Herzinsuffizienz gab es 2022 noch viele weitere interessante Studien. Ausführlichere Informationen darüber erhalten Sie in einem separaten Bericht auf unserem Kardioportal.

PCI enttäuscht bei ischämischer Kardiomyopathie

Zu den wichtigen kardiologischen Studien des Jahres 2022 zählt zweifellos REVIVED-BCIS2 – auch wenn deren Ergebnisse nicht gerade zur Freude von interventionell tätigen Kardiologen ausgefallen sind. 

In der Studie ging es um die Frage, ob eine Revaskularisation mittels perkutaner Koronarintervention (PCI) auch bei ischämischer Kardiomypathie, also bei Koronarerkrankung in Verbindung mit einer stark eingeschränkten linksventrikulären Funktion, von Nutzen ist. Den europäischen Leitlinien zufolge sollte eine solche Behandlung in Betracht gezogen werden (Klasse-IIa-Empfehlung).

Die REVIVED-BCIS2-Studie liefert leider keine diese Empfehlung stützende Evidenz. Die vor allem durch positive Langzeitergebnisse der STICH-Studie bei Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation genährte Hoffnung, dass auch und gerade die schonendere PCI-gestützte Revaskularisation additiv zur optimalen medikamentösen Therapie (OMT) bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie das Leben verlängern und Klinikaufenthalte reduzieren würde, ist durch die Studie nicht bestätigt worden.

Die Inzidenzraten für Todesfälle jeglicher Ursache und Klinikaufenthalte wegen Herzinsuffizienz waren am Ende (mediane Follow-up-Dauer 3,4 Jahre) mit 37,2% (OMT plus PCI) und 38,0% (nur OMT) in beiden Gruppen jeweils hoch und nicht signifikant unterschiedlich (Hazard Ratio: 0,99; 95%-KI: 0,78 – 1,27; p=0,96).

Erstmals positive Daten zur Polypille in der Sekundärprävention

Als erfolgreich hat sich 2022 das Konzept der sogenannten Polypille in der Sekundärprävention erwiesen. Erstmals konnte in der randomisierten kontrollierten SECURE-Studie gezeigt werden, dass eine Fixkombination aus drei Wirkstoffen (ASS, Ramipril, Rosuvastatin) bei Patienten mit kurz zuvor erlittenem Myokardinfarkt (mittleres Alter 76 Jahre, 31% Frauen) nicht nur die Adhärenz verbesserte, sondern auch kardiovaskuläre Ereignisse signifikant reduzierte.

Nach im Schnitt dreijähriger Behandlung war die Inzidenz von Ereignissen des primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, dringliche Revaskularisation) in der Polypille-Gruppe relativ um 24% niedriger als in der Gruppe mit standardmäßiger Behandlung (9,5% vs. 12,5%, p=0,02). Noch ist nicht ganz klar, welche Mechanismen dem gezeigten Vorteil der Polypille-Strategie zugrunde liegen: Bezüglich der Blutdruck- und Cholesterinwerte gab es jedenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen Interventions- und Kontrollgruppe.

Innovative Lipidtherapien mit Licht und Schatten

Nach wie vor ist die klinische Forschung auf der Suche nach neuen Lipidtherapien zur noch besseren Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen. Ein aussichtsreicher Kandidat schien das Antisense-Oligonucleotid Vupanorsen zu sein, das in der Leber selektiv die Synthese von Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3)-Protein hemmt.

In der Phase-2b-Studie TRANSLATE-TIMI-70 konnten mit Vupanorsen additiv zu Statinen zwar die Plasmaspiegel für Nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeride moderat gesenkt werden. Allerdings ging dies mit unerwarteten Nebenwirkungen einher. Die klinische Entwicklung von Vupanorsen ist daraufhin eingestellt worden.

Positives gab es 2022 dagegen bezüglich innovativer Wirkstoffe zur Senkung erhöhter Lipoprotein (a) [Lp(a)]-Spiegel zu berichten. In der APOLLO-Studie konnte gezeigt werden, dass sich mit SN360, einem zur Klasse der small interfering RNA (siRNA) zählenden Wirkstoff, die Lp(a)-Spiegel um bis zu 98% senken lassen. In der Phase-II-Studie OCEAN(a)-DOSE TIMI 67 konnten mit Olpasiran, einem weiteren Wirkstoff aus der siRNA-Klasse, die Lp(a)-Spiegel im Blut ebenfalls dosisabhängig um bis zu 100% reduziert werden.

Medikamentöse Lp(a)-Senkung in einem bisher nicht gekannten Maß ist damit möglich geworden. Ob sie Eingang in die Routineversorgung finden wird, hängt nun vom Ausgang großer Studien ab, in denen ihre präventive Wirkung auf kardiovaskuläre Ereignisse additiv zu etablierten Lipidtherapien geprüft wird.

Auf dem Weg zur mehr Sicherheit in der Antikoagulation?

Mit großem Interesse wird in der kardiologischen Fachwelt derzeit die klinische Entwicklung von Substanzen aus der neuen Wirkstoffklasse der Faktor-XIa-Hemmer wie Asundexian und Milvexian verfolgte. Mit diesem neuen Therapieansatz ist die Hoffnung verknüpft, die erwünschte Wirkung auf die Thrombusentstehung vom Effekt auf die physiologische Hämostase zu entkoppeln und so das mit der Antikoagulation einhergehende Blutungsrisiko weiter minimieren zu können.

Dazu sind 2022 drei Phase-II-Studien mit Asundexian vorgestellt worden, an denen Patienten mit Vorhofflimmern (PACIFIC-AF), mit Myokardinfarkt (PACIFIC-AMI) sowie mit Schlaganfall (PACIFIC-Stroke). In der PACIFIC-AF-Studie waren die Blutungsraten bei mit Asundexian behandelten Patienten allgemein niedriger als in der mit dem Faktor-Xa-Hemmer Apixaban behandelten Kontrollgruppe. In den Studien bei Herzinfarkt- und Schlaganfall-Patienten wurde unter Asundexian in Kombination mit einer Thrombozytenhemmung im Vergleich zu Placebo keine Zunahme von schweren oder jeglichen Blutungen sowie von intrakraniellen Blutungen beobachtet.

Der Hersteller Bayer sah sich durch die Phase-II-Daten ermutigt, im August 2022 ein umfangreiches Phase-III-Entwicklungsprogramm (OCEANIC) mit Asundexian zu starten, das unter anderem zwei große randomisierte Studien mit insgesamt rund 30.000 Patienten mit Vorhofflimmern (OCEANIC-AF) und mit Schlaganfall/TIA (OCEANIC-STROKE) beinhaltet.