Nachrichten 04.01.2023

Hypertrophe Kardiomyopathie: Weiteres spezifisches Medikament getestet

Erst kürzlich wurde das erste spezifische Medikament zur Behandlung einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie in den USA zugelassen. Inzwischen gibt es eine weitere Substanz dieser Wirkstoffklasse, und diese hat sich in einer Phase II-Studie als effizient und gut verträglich erwiesen.

Vielleicht steht bald ein weiteres spezifisches Medikament zur Behandlung einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie (oHCM) zur Verfügung. Aficamten, ein „next in class“ Inhibitor des kardialen Myosins, hat sich in der randomisierten, placebokontrollierten Phase II-Studie REDWOOD-HCM als wirksam und sicher erwiesen.

„Eine Behandlung mit Aficamten war bei den meisten Patienten mit oHCM über mehrere Dosierungen hinweg mit einer schnellen, anhaltenden und substanziellen Reduktion des LVOT-Gradienten assoziiert“, fassen die Studienautoren Dr. Martin Maron aus Massachusetts die Ergebnisse in der Publikation im JACC zusammen. Parallel sei dies mit Verbesserungen der Herzinsuffizienz-Beschwerden und von klinisch relevanten Biomarkern einhergegangen, berichten die US-Kardiologen weiter.

Neue Konkurrenz für Mavacamten?

Wenn sich die Ergebnisse in einer Phase-3-Studie bestätigen lassen, könnte Aficamten damit dem bisherigen „Single Player“ in der Therapie der oHCM– dem Mavacamten – Konkurrenz machen. Mavacamten war das erste spezifisch an der Erkrankungsursache der oHCM ansetzende Medikament, das sich in einer Phase III-Studie (EXPLORER-HCM) bei oHCM-Patienten als hochwirksam erwiesen hat. Im Mai letzten Jahres wurde der Myosin-Modulator in den USA als Reaktion auf diese Ergebnisse zur Behandlung der oHCM zugelassen. Allerdings sind bei der Verordnung spezielle Sicherheitsmaßen zu beachten, u.a. deshalb, weil Mavacamten in der EXPLORER-HCM-Studie bei einigen Patienten eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) verursacht hat (mehr dazu lesen Sie hier).

Wie Mavacamten bindet auch Aficamten an dem Motorprotein Myosin und reduziert dadurch die Bildung von Myosin-Aktin-Querbrückenverbindungen. Diese Querverbindungen sind für die bei der oHCM vorhandene Hyperkontraktilität verantwortlich. Beide Medikamente wirken somit der übermäßigen Herzkontraktion entgegen, wodurch wiederum eine Abnahme der Obstruktion im linksventrikulären Ausflusstrakt (LVOT) zu erwarten ist.

Phase-II-Studie mit 41 Patienten

In der Phase II-Studie REDWOOD-HCM sollte nun die Wirksamkeit und Sicherheit von Aficamten an 41 Patientinnen und Patienten getestet werden. Einschlusskriterium war ein LVOT-Gradient von ≥ 30 mmHg in Ruhe oder von ≥ 50 mmHg unter einem Valsalva-Manöver. Die Teilnehmer wurden 2:1 randomisiert: 28 Patienten wurden mit Aficamten mit zwei unterschiedlichen Dosisregimen behandelt (Kohorte 1 mit 5 mg zu Beginn, auftitriert in Anhängigkeit echokardiografischer Kriterien auf 10 und 15 mg; Kohorte 2 mit 10 mg zu Beginn, auftitirert entsprechend auf 20 und 30 mg), 13 Patienten erhielten Placebo.

Deutliche Reduktion der Obstruktion

Nach zehnwöchiger Behandlung hat sich der LVOT-Gradient bei den mit Aficamten behandelten Patienten im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant reduziert: in Ruhe im Schnitt um –40 mmHg (Kohorte 1) bzw. –43 mmHg (Kohorte 2) (p=0,0003 und 0,0004), der Gradient unter Valsalva um entsprechend –36 mmHg bzw. –53 mmHg (p=0,001 und ˂ 0,0001). Erfreulich ist auch, dass der Ruhe-LVOT-Gradient bei 89% der mit Aficamten behandelten Patienten bereits zwei Wochen nach Therapiebeginn einen Wert unter 30 mmHg erreicht hatte.

Die Studienautoren bezeichnen diese hämodynamische Reaktion auf die Therapie als „bemerkenswert“. Denn die meisten Patienten mit oHCM hätten damit einen Gradienten erreicht, der unterhalb des Schwellenwertes liege, ab dem über die Anwendung septaler Reduktionstherapien nachgedacht werden sollte, begründen sie ihre Einschätzung.

Die hämodynamischen Verbesserungen gingen in vielen Fällen mit einer Abnahme der Herzinsuffizienz-Symptomatik einher, wobei der Unterschied zu Placebo hier nicht signifikant war. So verbesserten sich 43% und 64% der Patienten in Kohorte 1 und 2 um mindestens eine NYHA-Klasse, in der Placebo-Gruppe traf das auf 31% zu. Des Weiteren konnte eine signifikante Reduktion der NT-proBNP-Konzentrationen in den beiden Aficamten-Kohorten nachgewiesen werden (p=0,0002).

Gute Sicherheit, aber es kommt zu einer LVEF-Abnahme

Aficamten wurde laut der Studienautoren gut vertragen. Es habe keine Behandlungsabbrüche oder behandlungsbedingte Nebenwirkungen gegeben, berichten sie.

Allerdings ist die LVEF bei zwei Patienten unter der Behandlung auf ˂ 50% gesunken, ein Sicherheitsaspekt, der wie oben erwähnt auch unter Mavacamten beobachtet wurde. In beiden Fällen konnte die LVEF durch eine Dosisreduktion wieder stabilisiert. Im Allgemeinen schätzen Maron und Kollegen die in der Studie messbare Reduktion der LVEF als „moderat“ ein: Im Schnitt sank die LVEF um –6% (Kohorte 1) bzw. – 12% (Kohorte 2) im Vergleich zu Placebo (p = 0,007 bzw. ˂ 0,0001).  

Aficamten hat nach Ansicht der Studienautoren angesichts seines schwachen Exposition-Reaktion-Verhältnisses (also geringe LVEF-Abnahme bei zum Teil hohen Dosen) das Potenzial, den LVOT-Gradienten im beträchtlichen Maße zu senken, mit einem geringen Risiko, die LVEF unterhalb einer sicherheitsrelevanten Schwelle zu senken. „Diese Daten unterstützen deshalb die Durchführung weitere Studien mit Aficamten als eine potenzielle zusätzliche medikamentöse Therapie für symptomatische oHCM-Patienten, die trotz Einsatz von Betablockern oder Kalziumkanalblockern keine optimale hämodynamische und symptomatische Kontrolle erreicht haben“, schlussfolgern die US-Kardiologen daraus.

Phase-III-Studie läuft bereits

Mit SEQUOIA-HCM ist bereits eine Phase-III-Studie mit Aficamten auf den Weg gebracht worden. In dieser Studie werden im Gegensatz zur aktuellen Untersuchung auch objektive Parameter der funktionellen Kapazität der Patienten einbezogen, primärer Endpunkt der Studie ist nämlich die Veränderung der maximalen Sauerstoffaufnahme VOim Belastungstest.

Literatur

Maron M et al. Phase 2 Study of Aficamten in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2023 Jan, 81 (1) 34–45; https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.10.020

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