Nachrichten 26.05.2020

Neues Medikament könnte bei nicht-obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie helfen

Bisherige Versuche, ein spezifisches Medikament gegen die nicht-obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie zu finden, scheiterten meist. Jetzt macht eine neue Substanz Hoffnung.

Ein Lichtblick für die Behandlung der nicht-obstruktiven Form der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM): Ein neues Medikament namens Mavacamten hat sich in einer Phase II-Studie unter physiologischen Aspekten als wirksam und sicher erwiesen.  

Aktuell wenig Therapieoptionen

Medikamentöse Therapieoptionen für die nicht-obstruktive HCM gibt es aktuell nur wenige. Mit Betablocker, Verapamil und Diuretika wird versucht, der linksventrikulären Füllung bzw. dem erhöhten Füllungsdruck entgegenzuwirken. Keine dieser Substanzen wirkt jedoch spezifisch.

Mit Mavacamten könnte sich das ändern. Durch allosterische Bindung an Myosin unterbindet die Substanz die exzessiven Querbrückenverbindungen zwischen dem Motorprotein und Aktin, die zur der bei HCM typischen Hyperkontraktilität beitragen. Eine Phase III-Studie mit Mavacamten bei obstruktiver HCM ist laut Herstellerangaben positiv ausgegangen (mehr dazu lesen Sie in diesem Beitrag).

Mavacamten wirkt spezifisch 

Die Phase-II-Studie MAVERICK-HCM soll nun klären, ob Mavacamten sich auch als Behandlungsoption für die nicht-obstruktive Form der angeborenen Herzerkrankung eignen könnte. Charakteristisch für die nicht-obstruktive HCM sind eine gestörte Relaxation des linken Ventrikels und ein veränderter myokardialer Stoffwechsel. 

In vitro- und in vivo-Experimente deuten an, dass Mavacamten die Fähigkeit besitzt, Myosin im relaxierten Zustand zu stabilisieren und damit die diastolische Funktion zu verbessern. Somit könnten auch Patienten mit nicht-obstruktiver HCM von diesem Medikament profitieren, erläutern die Studienautoren um Dr. Carolyn Ho aus Boston die Intention der MAVERICK-HCM-Studie.

Gut verträglich und physiologisch wirksam

Und diese Hoffnung scheint offenbar nicht unberechtigt zu sein. Insgesamt 59 Patienten mit symptomatischer, nicht-obstruktiver HCM wurden in der doppelblinden, placebokontrollierten Dosisfindungs-Studie entweder mit Mavacamten in einer Zieldosis von 200 ng/ml oder 500 ng/ml oder mit Placebo behandelt. Die explorative Analyse ergab folgendes:

  • Nach viermonatiger Behandlung sind die NT-proBNP-Werte in der gepoolten Mavacaptem-Gruppe im geometrischen Mittel um 53% (–435 pg/ml) signifikant zurückgegangen im Vergleich zu Placebo, worunter die Werte um 1% (– 6 pg/ml) abfielen (p = 0,0005). Der NT-proBNP-Abfall setzte im Schnitt nach vierwöchiger Mavacaptem-Behandlung ein. 
  • Die Troponin I-Konzentrationen gingen im Mittel um 34% zurück, während sie in der Placebo-Gruppe um 4% anstiegen (–0,008 versus +0,001 ng/ml; p= 0,009).
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 10% der mit Mavacamten behandelten und bei 21% der mit Placebo behandelten Patienten auf, am häufigsten kam es zu Vorhofflimmern und/oder Vorhofflattern, bei jeweils zwei Patienten in beiden Gruppen (jedoch alle mit einer entsprechenden Anamnese). 
  • Die häufigsten therapieassoziierten Nebenwirkungen unter Mavacamten waren Palpitationen, Schwindel und Müdigkeit, die allerdings meistens mild (76%) oder moderat (21%) und selbstlimitierend verliefen.

Aber: LVEF-Abfall bei einigen Patienten

Die erste gute Nachricht, die die Studienautoren aus diesen Ergebnissen ableiten, ist: „Die meisten Patienten haben Mavacamten gut vertragen.“ Mit Ausnahme von fünf Patienten, bei denen die Behandlung aufgrund eines Abfalls der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ˂45% protokollbedingt abgebrochen werden musste.

Ein solcher LVEF-Abfall unter Mavacamten habe man allerdings erwartet, betonen Ho und Kollegen, da die physiologische Wirkung des Medikaments in einer Hemmung der kardialen Funktion resultiere. Eine Dosisreduktion war laut Studienprotokoll nicht erlaubt. Nach Absetzen der Medikation erholte sich die LVEF der betroffenen Patienten wieder, Anzeichen für bleibende Myokardschäden gab es laut der US-Wissenschaftler keine.

Ho und Kollegen könnten sich deshalb vorstellen, dass mithilfe von LVEF und NT-proBNP künftig die Therapiedosis festgelegt wird.  

Klinische Wirksamkeit muss noch belegt werden

Darüber hinaus deutet sich in der Phase II-Studie ein potenzieller klinischer Nutzen von Mavacamten an, zumindest für einen Teil der Patienten, nämlich jene mit einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium (definiert als Troponin I ˃ 99. Perzentile oder erhöhter E/e‘ ˃ 14). Von diesen Patienten erreichte mehr als ein Drittel (absolut sieben) eine klinisch-funktionelle Verbesserung: definiert als ein Anstieg der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO₂) um ≥ 1,5 mL/kg/min plus Verbesserung mind. einer NYHA-Klasse oder Anstieg der VO₂ um ≥ 3,0 mL/kg/min ohne Verschlechterung der NYHA-Klasse. Mit Placebo war bei keinem Patient eine entsprechende Verbesserung zu sehen (p=0,03).

In der Gesamtkohorte gab es diesbezüglich jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen Mavacamten- und Placebo-Gruppe (bei 22,5% versus 21,1%). Womöglich sei die Therapiedauer nicht ausreichend gewesen, lautet eine Erklärung der Studienautoren. Und prinzipiell habe die Studie nicht die Power, um statistisch signifikante Behandlungsunterschiede aufzuzeigen, führen sie die Limitationen der Studie weiter aus.

Trotz allem ist nach Ansicht der US-Wissenschaftler mit dieser Studie der Grundstein „für eine künftige, größere Studie mit dieser wichtigen und unterversorgten Patientenpopulation gelegt worden“.  

Literatur

Ho C et al. Evaluation of Mavacamten in Symptomatic Patients With Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. Am Coll Cardiol. 2020,75(21):2649-60.

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