Nachrichten 30.05.2022

Oraler Lipidsenker halbiert Cholesterinwerte additiv zu Statinen

Obicetrapib, ein oral applizierter CETP-Hemmer, reduzierte in einer randomisierten Studie die LDL-Cholesterinspiegel um bis zu 50% – additiv zu einer intensiven Statintherapie. Reift da ein neuer Kandidat für die lipidsenkende Kombi-Therapie heran?

Der speziell für kardiovaskuläre Risikopatienten in Leitlinien empfohlene Zielwert für die Reduktion des LDL-Cholesterins im Blut ist sukzessiv immer niedriger geworden. So empfehlen die europäischen ESC-Leitlinien inzwischen, bei Patienten mit „sehr hohem“ kardiovaskulärem Risiko den LDL-Cholesterinspiegel auf einen Zielwert unter 55 mg/dl (<1,4 mmol/l) sowie um mindestens 50% in Relation zum Ausgangswert zu senken.

Mit einem Statin allein gelingt das häufig nicht. Dann braucht es einen zweiten Lipidsenker als Kombinationspartner. Dafür kommen derzeit etwa Ezetimib, Bempedoinsäure oder PCSK9-basierte Therapien wie Alirocumab, Evolocumab oder Inclisiran infrage.

Der letzte noch klinisch erforschte CETP-Hemmer

Als potenzieller künftiger Kombinationspartner von Statinen rückt nun auch der CETP-Hemmer Obicetrapib in den Blickpunkt. In der aktuell beim Kongress 2022 der Europäischen Atherosklerose-Gesellschaft EAS in Mailand präsentierten ROSE-Studie konnte mit Obicetrapib die Konzentration atherogener Lipide im Blut additiv zum Effekt einer intensiven Statin-Therapie in starkem Maß gesenkt werden.

Obicetrapib ist der letzte noch klinisch erforschte Vertreter einer längst der Vergangenheit angehörenden Wirkstoffklasse unter den Lipidsenkern. CETP-Hemmer haben anfänglich primär wegen der damit erreichbaren massiven Erhöhung des vermeintlich kardioprotektiven HDL-Cholesterins für Furore gesorgt. Doch die Euphorie hielt nicht lange an: Nach enttäuschenden und die Erwartungen nicht erfüllenden Studien wurde die klinische Entwicklung der CETP-Hemmer nach und nach aufgegeben.

Starke LDL-senkende Wirkung als besonderer Pluspunkt

Dass einzig Obicetrapib immer noch im Interesse der Forschung steht, hat zwei Gründe: Sein besonderes Wirkprofil und das Engagement einzelner Lipidforschern, die an sein therapeutisches Potenzial glauben. Obicetrapib verfügt nämlich auch über respektable LDL-senkende Wirkeigenschaften. Ergebnisse früherer Phase-II-Studien belegen eine Reduktion des LDL-Cholesterins durch Obicetrapib um rund 45%.

Trotz der relativ starken LDL-senkenden Wirkung sah das Unternehmen Amgen keine Perspektive mehr für die Weiterentwicklung dieses CETP-Hemmers – wohl aber eine Gruppe renommierter akademischer Lipidforscher. Gemeinsam mit einem Investmentspezialisten gründeten sie 2019 das Unternehmen NewAmsterdam Pharma, das künftig die klinische Entwicklung von Obicetrapib übernehmen sollte (genauere Informationen dazu finden sie hier).

Dieser Forscherinitiative verdankt sich auch die von Prof. Kausik Ray vom Imperial College London beim EAS-Kongress 2022 vorgestellte ROSE-Studie. An der Studie waren 120 Patientinnen und Patienten beteiligt, die alle bereits mindestens acht Wochen lang eine Therapie mit Atorvastatin (40/80 mg) oder Rosuvastatin (20/40 mg) erhalten hatten. Nach Zufallszuteilung waren sie drei Gruppen zugeordnet und entweder mit 5 mg oder 10 mg Obicetrapib oder Placebo behandelt worden. Die Ausgangswerte für das LDL-Cholesterin in den drei Gruppen bewegten sich im Schnitt zwischen 88 mg/dl und 95 mg/dl.

Auch Werte für apoB- und Non-HDL-Cholesterin deutlich gesenkt

In der höheren Dosierung reduzierte Obicetrapib die LDL-Cholesterinwerte nach acht Wochen im Vergleich zu Placebo im Mittel um 51% (p < 0,001). Die Plasmaspiegel für Apolipoprotein B (apoB) als Maß für die Gesamtheit atherogener Lipoprotein-Partikel wurden um rund 30% gesenkt, die Werte für Non-HDL-Cholesterin um 44%. Auch die Lp(a)-Werte nahmen unter der Behandlung im Mittel um rund 50% ab. Die HDL-Cholesterinwerte der mit 10 mg Obicetrapib behandelten Teilnehmer erhöhten sich um mehr als 150%.

Je nachdem, ob ein LDL-C-Zielwert <70 mg/dl oder ein Wert von <100 mg/dl für Non-HDL-Cholesterin als Maßstab herangezogen wurde, erreichten mit der höheren Obicetrapib-Dosierung bis zu 90% aller Teilnehmer den empfohlenen Zielbereich. Bezüglich unerwünschter Begleiteffekte gab es im – für eine zuverlässige Beurteilung der Sicherheit allerdings zu kurzen – Follow-up-Zeitraum der Studie keine Unterschiede zwischen Obicetrapib und Placebo.

Noch Platz für neue Lipidsenker

Für Obicetrapib gibt es nach Einschätzung von Prof. Kausik Ray angesichts dieser Ergebnisse künftig durchaus noch einen Platz im Repertoire der als Kombinationspartner von Statinen infrage kommenden Lipidsenker. Ray erinnerte daran, dass etwa mit Ezetimib oder Bempedoinsäure additiv zu Statinen eine LDL-C-Reduktion um rund 25% zu erzielen sei. Obicetrapib sei da deutlich stärker wirksam, seine LDL-C-senkende Wirkung stehe der von PCSK9-basierten Therapien kaum nach. PCSK9-Hemmer und das über RNA-Interferenz wirksame Inclisiran müssten aber – anders als Obicetrapib – subkutan appliziert werden, zudem seien diese Therapien mit relativ hohen Kosten verbunden.

Große Endpunktstudie ist auf dem Weg

Vor seiner möglichen Aufnahme in den Kreis routinemäßig genutzter Lipidsenker muss Obicetrapib allerdings noch eine Hürde nehmen. Wie andere Lipidsenker muss auch der CETP-Hemmer noch den Beweis antreten, dass sich damit nicht nur Laborwerte für Lipidparameter, sondern auch die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse in relevantem Maß reduzieren lassen.

Diesen Beweis soll die laufende PREVAIL-Studie erbringen. In die im Februar 2022 angelaufene große Endpunktstudie sollen rund 9.000 Patientinnen und Patienten mit manifester atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung und LDL-C-Werten ≥ 80 mg/dl aufgenommen werden. Mit Ergebnissen wird für 2026 gerechnet.

Literatur

Ray KK.: Obicetrapib lowers LDL-C in patients on high-intensity statins: results from the ROSE trial. EAS-Kongress 2022, 22. – 25. Mai, Mailand

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