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03.03.2016 | Nachrichten | Onlineartikel

Genetik von Herzinfarkt und KHK

Mutationen im ANGPTL4-Gen verringern kardiales Risiko deutlich

Autor:
Philipp Grätzel

Inaktivierende Mutationen in dem für den Triglycerid- und Cholesterinstoffwechsel wichtigen ANGPTL4-Gen haben offenbar starken Einfluss auf das Risiko von koronarer Herzerkrankung und Myokardinfarkt. Tut sich hier ein neuer Ansatzpunkt für medikamentöse Therapien auf?

Zwei internationale Forschungskonsortien berichten im „New England Journal of Medicine“ von neuen Erkenntnissen zur Genetik der koronaren Herzerkrankung und des Myokardinfarkts. Im Fokus stand dabei das Angiopoietin-like 4-Gen, kurz ANGPTL4. Bei ANGPTL4 handelt es sich um ein Protein, das die Lipoprotein-Lipase hemmt, jenes Enzym, das in Herz, Muskulatur und Fettgewebe die Triglyceride aufspaltet.

In einer Genotypisierungsstudie hat das internationale Myocardial Infarction Genetics and CARDIoGRAM Exome-Konsortium, an dem von deutscher Seite Prof. Heribert Schunkert vom Deutschen Herzzentrum München und Prof. Jeanette Erdmann vom Institut für Integrative und Experimentelle Genomik an der Universität Lübeck maßgeblich beteiligt sind, mehr als 13.000 Gene von gut 7.000 KHK-Patienten und gut 120.000 Kontrollprobanden verglichen.

KHK-Risiko um bis zu 19 % niedriger

Es zeigte sich, dass die inaktivierende E40K-Mutation im ANGPTL4-Gen bei Patienten mit Myokardinfarkt nur etwa halb so häufig vorkommt wie bei Kontrollpersonen. Auf Ebene der Laborwerte ging die ANGPTL4-Mutation mit um hoch signifikante 35 % niedrigeren Triglyceridspiegeln einher. Klinisch war sie mit einem um 10 bis 15 % niedrigeren Risiko einer KHK assoziiert.

Eine nordamerikanische Arbeitsgruppe um Prof. Frederick Dewey vom Regeneron Genetics Center in Tarrytown, New York, kommt zu einem ähnlichen Ergebnis. Auf Basis der Daten von gut 10.000 KHK-Patienten und knapp 30.000 Kontrollprobanden beschreiben sie für Träger der E40K-Mutation ein um 19 % niedrigeres KHK-Risiko und erneut eine Assoziation mit deutlich niedrigeren Triglyceridspiegeln, außerdem auch mit höheren HDL-Cholesterin-Werten.

Triglyceride zweite wichtige Komponente

Für Schunkert bestätigen diese Daten die Hypothese, wonach neben dem LDL-Cholesterin die Triglyceride, und nicht das HDL-Cholesterin, die zweite wichtige Komponente des Fettstoffwechsels sind, die über das kardiovaskuläre Risiko des individuellen Patienten entscheidet: „Wir wissen, dass sich die HDL-Werte genau umgekehrt wie die Triglyceride verhalten. Bei hohen HDL-Werten sind die Triglyceride niedrig, bei niedrigen erhöht. In Wirklichkeit verhält sich das HDL eher neutral. Die Triglyceride sind neben dem schädlichen LDL-Cholesterin der zweite wichtige Fettstoff im Blut.“

Ansatzpunkt für neue Therapien?

Nun sind inaktivierende ANGPTL4-Mutationen nicht besonders häufig. Die Konsortien beschreiben für die E40K-Mutation eine Prävalenz von rund 2 %. Interessant wird ANGPTL4 dadurch, dass sich hier vielleicht ein Ansatzpunkt für ANGPTL4 inaktivierende Medikamente auftut, mit denen sich der Triglyceridspiegel spezifisch absenken und so möglicherweise das kardiovaskuläre Risiko verringern lässt. Der menschliche Körper komme auch ohne ANGPTL4 bestens zurecht, so Erdmann. Daher sei es wahrscheinlich relativ einfach, es medikamentös auszuschalten.

Die Amerikaner haben das in Tierversuche bei Mäusen und Affen bereits gemacht, und zwar mit Hilfe eines monoklonalen Antikörpers gegen ANGPTL4, der gewissermaßen die E40K-Mutation simuliert. Diese Behandlung verringerte die Triglyceridspiegel.

In einem begleitenden Editorial mahnt Prof. Sander Kersten von der Universität Wageningen in den Niederlanden allerdings etwas zur Vorsicht. Er erinnert daran, dass es auch Daten gebe, wonach die E40K-Mutation nach Adjustierung für die Lipide mit einem erhöhten KHK-Risiko vergesellschaftet sein könnte. Auch gebe es Mausmodelle, in denen eine Überexpression von ANGPTL4, und nicht dessen Inaktivierung, vor Atherosklerose schützt, sodass ein mehrdimensionaler Effekt von ANGPTL4 auf das koronare Risiko denkbar wäre.

Ebenfalls in Mausmodellen wurde beschrieben, dass eine Inaktivierung von ANGPTL4 im Bauchraum zu lymphatischen Störungen und schwerem Aszites führen kann. Ob das auch bei Menschen gilt, ist bisher unklar. 

Literatur

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