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29.04.2015 | Nachrichten | Onlineartikel

Neue Metaanalyse

PCSK9-Hemmung mit Abnahme der Mortalität assoziiert

Autor:
Peter Overbeck

Eine neue Metaanalyse liefert starke Anhaltspunkte dafür, dass PCSK9-Hemmer als potente innovative Cholesterinsenker in der Lage sind, „harte“ kardiovaskuläre Ereignisse einschließlich Todesfälle zu reduzieren.

Seit einiger Zeit befinden sich monoklonale Antikörper wie Alirocumab und Evolocumab in der klinischen Entwicklung, die das Enzym Proprotein Convertase Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9) hemmen. PCSK9 reguliert den lysosomalen Abbau von LDL-Rezeptoren in der Leber. Eine Hemmung dieses Enzyms hat zur Folge, dass mehr LDL-Rezeptoren an der Oberfläche von Leberzellen zur Verfügung stehen, um LDL aus dem Blut zu eliminieren.

Die PCSK9-Hemmer werden subkutan verabreicht, entweder alle 14 Tage oder einmal im Monat.

Große Endpunktstudien laufen noch

In Phase-II- und Phase-III-Studien haben sie wiederholt ihre starke LDL-Cholesterin-senkende Wirkung unter Beweis gestellt. Keine der bisher bekannten Studien mit diesen Lipidsenkern war allerdings größenmäßig dafür ausgelegt, eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen zuverlässig aufdecken zu können.

Den Nachweis einer günstigen Wirkung auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität müssen die PCSK9-Hemmer in dafür eigens konzipierten großen Endpunktstudien wie FOURNIER (mit Evolocumab) und ODYSSEY Outcomes (mit Alirocumab) erst noch erbringen. Bis deren Ergebnisse vorliegen, wird noch einige Zeit vergehen.

Metaanalyse von 24 Studien

Ungeduldige Forscher suchen deshalb nach Wegen, schon früher an Informationen zum möglichen prognostischen Nutzen der PCSK9-Hemmer zu gelangen. Ein beliebtes Instrument für diesen Zweck ist die Metaanalyse von gepoolten Daten aus vielen kleinen Einzelstudien.

Diesen Weg hat im Fall der PCSK9-Hemmer jetzt eine internationale Forschergruppe um Dr. Eliano Pio Navarese von der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf beschritten. Navarese und seine Kollegen haben für ihre Metaanalyse insgesamt 24 Phase-II- und Phase-III-Studien herangezogen, an denen 10.159 Patienten beteiligt waren [1].

Zumeist sind die geprüften PCSK9-Hemmer in diesen Studien bei Patienten mit Hypercholesterinämie als Zusatztherapie zu Statinen mit Placebo oder Ezetimib verglichen worden. In einigen Studien sind sie auch als Monotherapie bei Patienten mit Statin-Unverträglichkeit geprüft worden. Die Follow-up-Dauer betrug maximal 104 Wochen.

Mortalität um mehr als 50 Prozent niedriger

Das bemerkenswerteste Ergebnis der Metaanalyse: Im Vergleich zur Gruppe ohne PCSK9-Hemmung war die Behandlung mit PCSK9-Inhibitoren mit einer signifikanten relativen Reduktion der Gesamtmortalität um 55 Prozent assoziiert (Odds Ratio 0,45; p = 0,015). Die Sterberaten betrugen 0,31 Prozent (19 von 6.187 Patienten) und 0,55 Prozent (21 von 3.971 Patienten).

Die kardiovaskuläre Mortalität war unter PCSK9-Hemmung relativ um 50 Prozent niedriger, wobei sich dieser Unterschied als statistisch nicht signifikant erwies. Die Raten lagen bei 0,19 Prozent (12 von 6.187 Patienten) und 0,33 Prozent (13 von 3.972 Patienten).

Auch Infarktrate nur halb so hoch

Aus zehn randomisierten kontrollierten Studien mit knapp 5.200 beteiligten Patienten waren Daten zur Inzidenz von Myokardinfarkten verfügbar. Wie deren Analyse ergab, war die Behandlung mit PCSK9-Hemmern mit einer signifikanten Reduktion der Infarktrate um rund 50 Prozent assoziiert (OR 0,49; p = 0,030). Die entsprechenden Raten betrugen 0,58 Prozent (19 von 3.289 Patienten) und 1,00 Prozent (19 von 1.906 Patienten). Keinen Unterschied gab es bezüglich der Häufigkeit von instabiler Angina pectoris.

Schwere Nebenwirkungen wurden in der Gruppe mit PCSK9-Hemmung nicht häufiger beobachtet als in der Gruppe ohne entsprechende Therapie. Die LDL-Cholesterinspiegel der Studienteilnehmer wurden im Schnitt um rund 47 Prozent reduziert. Dabei ist aber in Rechnung zu stellen, dass in einigen Studien gegen einen aktiven Wirkstoff (Ezetimib) verglichen worden ist.

„Wichtige vorläufige Informationen“

Der Autoren eines begleitenden Editorials [2] entnehmen diesen Ergebnissen „wichtige vorläufige Informationen“ zum klinischen Nutzen der PCSK9-Hemmer. Sie warnen aber vor einer Überbewertung und voreiligem Enthusiasmus – nicht zuletzt wegen der relativ niedrigen Zahl der aufgetretenen Ereignisse. So läge etwa dem Unterschied bei der Mortalität nur eine Gesamtzahl von 40 Todesfällen zugrunde. Auch sei die Beobachtungsdauer noch zu kurz, um schon Aussagen etwa zur längerfristigen Sicherheit der PCSK9-Antikörper machen zu können.

Zumindest der Optimismus, dass die laufenden Langzeitstudien zu positiven Ergebnissen führen werden, dürfte aber durch die neue Metaanalyse deutlich gestärkt worden sein.

Literatur

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