Nachrichten 01.12.2020

Expertenstreit: Ist positive Fischöl-Studie in Wirklichkeit „falsch positiv“?

Die Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren (“Fischöl”) hat als kardiovaskuläre Präventionsstrategie in Studien erneut enttäuscht. Daran hat sich eine Kontroverse über eine Ausnahme-Studie entzündet, der zufolge diese Strategie von hohem kardioprotektiven Nutzen ist.

Beim diesjährigen „virtuellen“ Kongress der American Heart Association (AHA) hat die Frage nach dem kardiovaskulären Nutzen einer Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren marinen Ursprungs die Gemüter erhitzt. Den Anlass dazu gaben zwei dort präsentierte neue Studien, deren Ergebnisse für sich genommen wenig spektakulär sind. Denn mit STRENGTH und OMEMI ist die eh schon lange Liste jener Studien, in denen sich die Einnahme von Fischöl-Kapseln als untauglich zu Vorbeugung von kardiovaskulären Ereignissen erweisen hat, eigentlich nur um zwei Studien länger geworden.

So weit, so gewohnt, könnte man denken – gäbe es da nicht die REDUCE-IT-Studie. Sie ragt bekanntlich aus dem Einheitsgrau der vielen Studienflops als leuchtende Ausnahme-Studie heraus, die für ein spezifisches Fischöl-Präparat eine hohe kardioprotektive Wirksamkeit dokumentiert hat.

Über mögliche Gründe für das Zustandekommen derart abweichender Ergebnisse wird nicht erst seit heute, sondern schon seit Bekanntwerden der REDUCE-IT-Resultate im Jahr 2018 diskutiert. Durch die aktuell präsentierten Studien STRENGTH und OMEMI ist allerdings nach Auffassung einiger Experten der Druck, die REDUCE-IT-Studie kritisch zu hinterfragen, nun noch erheblich höher geworden.

Für den US-Kardiologe Dr. Steven Nissen von der Cleveland Clinic zeigt die STRENGTH-Studie, dass REDUCE-IT ein „falsch positives Ergebnis“ hervorgebracht habe – nach seiner Ansicht aufgrund von ungünstigen biologischen Effekten des verwendeten Placebo-Präparats.

REDUCE-IT-Studienleiter Dr. Deepak Bhatt vom Brigham and Women’s Hospital in Boston weist diese Kritik vehement zurück. Er hält das positive Ergebnis der Studie für „ziemlich robust“ und die daran geübte Kritik für „lächerlich“.

An der REDUCE-IT-Studie scheiden sich somit weiterhin die Geister. Schon ist von einigen Experten der Ruf nach einer zweiten Studie zur Überprüfung ihrer Ergebnisse unter anderen Vorzeichen zu hören. Wieder andere sehen dafür keinen Grund.

Glänzende Ergebnisse der REDUCE-IT-Studie …

„Alleinstellungsmerkmal“ der REDUCE-IT ist bekanntlich, dass ein verschreibungspflichtiges Fischöl-Präparat (Vascepa®) in hoher Dosis (2 × 2 g täglich) verwendet wurde, das ausschließlich Eicosapentaensäure (EPA) in reiner Form (Icosapent-Ethyl) enthält. In den meisten anderen Studien waren dagegen sowohl EPA als auch Docosahexaensäure (DHA) enthaltende Präparate in niedrigerer Dosierung zum Einsatz gekommen.

Nach knapp fünf Jahren war bei 17,2% der mit Icosapent-Ethyl und bei 22% der mit Placebo (= Mineralöl) behandelten Teilnehmer ein Ereignis des primären kombinierten Endpunktes (kardiovaskulär verursachter Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina oder koronare Revaskularisation) zu verzeichnen: Die hoch dosierte EPA-Supplementierung  hatte damit eine signifikante relative Risikoreduktion um 25 Prozent bewirkt (Hazard Ratio, 0,75; 95%-Konfidenzintervall: 0,68–0,83; p < 0,001).

An REDUCE-IT waren knapp 8.200 Patienten beteiligt, die erhöhte Triglyzerid-Werte (150 bis 500 mg/dl) und relativ niedrige LDL-Cholesterinwerte (40 bis 100 mg/dl) unter Behandlung mit Statinen aufweisen mussten. Bedingung war auch, dass entweder schon eine kardiovaskuläre Erkrankung oder ein Diabetes in Kombination mit mindestens einem weiteren Risikofaktor vorlagen (Sekundärprävention bei rund 70%, Primärprävention bei rund 30% der Teilnehmer).

… aber enttäuschende Daten der Studien STRENGHT und OMEMI

An der aktuell vorgestellten STRENGTH-Studie waren 13.078 kardiovaskuläre Risikopatienten mit gemischter Dyslipidämie, d.h. einer Kombination aus moderater Hypertriglyzeridämie (TG-Werten zwischen 180– 500 mg/dl) und niedrigen HDL-Cholesterinwerten (< 42 mg/dl für Männer, < 47 mg/dl für Frauen) beteiligt. Gezeigt werden sollte, dass eine Prophylaxe mit dem Fischölderivat Epanova (Omega-3-Carbonsäuren), ein Gemisch der Omega-3-Fettsäuren EPA und DHA, additiv zu Statinen die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse (der primäre Endpunkt war der gleiche wie in REDUCE-IT) im Vergleich zu Placebo (= Maisöl) reduzieren würde.

Dieser Nachweis schlug fehl: Nach einer medianen Follow-up-Dauer von 42 Monaten waren die Ereignisraten mit 12,0% (Epanova) versus 12,2% (Placebo) nicht signifikant unterschiedlich (p=0,84). Daran änderte auch die Tatsache nichts, dass die aktive Therapie die EPA-Plasmaspiegel im Median um 268,8% erhöht (von initial 21,0 μg/ml auf 89,6 μg/ml nach einem Jahr), die Plasma-Triglyzeride um 19% gesenkt (von 239 auf 191 mg/dl) und den Entzündungsparameter hsCRP um 20% reduziert hatte (von 2,13 auf 1,69 mg/l).

Auch in der OMEMI-Studie zeigt die – in diesem Fall sekundärpräventive - Behandlung mit einem EPA/DHA-Mischpräparat bei älteren Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt nicht die erhoffte Wirkung. Nach zwei Jahren unterschieden sich auch in dieser Studie die Raten für kardiovaskuläre Ereignisse in der Verum- und Placebo-Gruppe mit 21,4% versus 20,0% nicht signifikant.

Viele Hypothesen zu den Gründen der Differenz

Dazu, wie das positive Ausnahmeergebnis der REDUCE-IT-Studie zu erklären sein könnte, kursieren diverse Hypothesen. Danach könnte sowohl die Dosis als auch die Zusammensetzung (Verhältnis von EPA zu DHA]) der Omega-3-Fettsäuren von Bedeutung für die Wirksamkeit gewesen sein. So gibt es die Theorie, dass DHA günstige Wirkungen von EPA beeinträchtigen könnte. Bewiesen ist das nicht.

REDUCE-IT unterschied sich bezüglich der Aufbereitung (hochgereinigter EPA-Ethylester, kein DHA) wie auch der (hohen) Dosierung (4 g reine EPA pro Tag) des Studienpräparats von früheren Studien.

Hat Mineralöl als Placebo geschadet?

Steven Nissen, der an der STRENGTH-Studie selbst maßgeblich beteiligt war, favorisiert jedoch eine andere Erklärung. Nach seiner Ansicht ist es schlicht die Wahl von Mineralöl als nicht neutralem Placebo, die zu einem beschönigenden Bild von Nutzen der Icosapent-Ethyl-Behandlung in REDUCE-IT geführt habe.

Nissen verwies darauf, dass es unter Einnahme des Mineralöl-Placebos zu einem Anstieg des LDL-Cholesterins um 10% sowie des Entzündungsmarkers hsCRP um 32% gekommen sei. Solche ungünstigen Veränderungen seien in der Kontrollgruppe der STRENGTH-Studie, in der Maisöl als Placebo fungierte, nicht beobachtet worden. Von einem kardioprotektiven Nutzen der Fischöl-Supplementierung sei solange nicht auszugehen, wie die REDUCE-IT-Studie nicht mit einem neutralen Placebo wie Maisöl wiederholt werde, argumentiert Nissen.

Zweite positive Studie als Gegenargument

REDUCE-IT-Studienleiter Bhatt hält das für abwegig. Er konterte Nissens Attacke unter anderem mit dem Hinweis, dass eine Behandlung mit Icosapent-Ethyl außer in REDUCE-IT ja auch noch in einer zweiten randomisierten Studie erfolgreich war, in der kein Mineralöl-Präparat als Placebo die Ergebnisse verfälscht haben könnte. Gemeint ist die japanischen JELIS-Studie. In dieser in einem offenen Design ohne jegliche Placebo-Gabe angelegten Studie, an der 18.645 Patienten mit Hypercholesterinämie beteiligt waren, ging eine reine EPA-Behandlung (1,8 g/Tag) mit einer signifikanten Reduktion von Koronarereignissen um 19 % einher.

Nachdem Icosapent-Ethyl in zwei unabhängigen Studien ischämische Ereignisse signifikant verringert habe, sei es „ab einem gewissen Punkt einfach lächerlich, etwas nicht zu glauben“, so Bhatts Replik auf dem Kardiologie-Onlineportal TCTMD. Die Fraktion der Skeptiker dürften ihre Zweifel dadurch aber wohl nicht ausgeräumt sehen.

EU-Zulassung steht noch aus

Die Kontroverse wird sicher noch eine Weile anhalten. In der Praxis sind die Weichen allerdings schon gestellt. Die US-Gesundheitsbehörde FDA, die bei der Zulassungsprüfung im Übrigen auch den Einfluss des Mineralöl-Placebos genau analysiert hat, hat bereits Ende 2019 auf Basis der REDUCE-IT-Daten Icosapent-Ethyl zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse in den USA zugelassen.  Die Entscheidung über die bei der EMA beantragte EU-Zulassung steht noch aus. Die 2019 aktualisierte europäische ESC/EAS-Leitlinie für das Management von Dyslipidämien hat die hochdosierte EPA-Behandlung bereits in ihre Empfehlungen aufgenommen.

Literatur

Lincoff A.: STRENGTH Trial: Cardiovascular Outcomes With Omega-3 Carboxylic Acids (Epanova) In Patients With High Vascular Risk And Atherogenic Dyslipidemia.

Are Annesoenn A. Kalstad: Supplements On Clinical Outcome After Myocardial Infarction In The Elderly: Results Of The OMEMI Trial.

Vorgestellt in der Sitzung “Late-breaking Science IV” beim virtuellen  Kongress der American Heart Association (AHA) 2020 (13. – 17. November 2020).

Highlights

Kardiothek

Alle Videos der Kongressberichte, Interviews und Expertenvorträge zu kardiologischen Themen. 

Corona, COVID-19 & Co.

Aktuelle Meldungen zu SARS-CoV-2 bzw. zu der Lungenkrankheit COVID-19 finden Sie in diesem Dossier.

Aktuelles und Neues aus der Kardiologie

Bodenverschmutzung mit Herzerkrankungen assoziiert

Während Luftverschmutzung sich leichter beobachten und erforschen lässt, gibt es zu den gesundheitlichen Folgen von Bodenkontamination weniger Daten. Eine deutsche Übersichtsarbeit zeigt, wie Schadstoffe im Boden das Herz schädigen können.

So sicher und effektiv sind Sondenextraktionen in Deutschland

Die Entfernung von Schrittmacher- oder ICD-Elektroden kann eine große Herausforderung sein. Auskunft darüber, wie sicher und effektiv Eingriffe zur Sondenextraktion in Deutschland sind, geben Daten des nationalen GALLERY-Registers.

Sternotomie: Optimaler Start der kardiologischen Reha

Bedeutet ein früher Beginn des Rehabilitationstrainings nach einer Sternotomie ein Risiko für die Heilung oder eine schnellere Genesung, die Muskelabbau und Stürze verhindert? Eine kleine, randomisierte Studie liefert neue Daten dazu.

Aus der Kardiothek

Hätten Sie es erkannt?

Echokardiographischer Zufallsbefund. Was fällt auf?

Interventionelle Techniken bei Herzinsuffizienz: Bei wem, was und wann?

Für das Management von Herzinsuffizienz-Patienten stehen inzwischen auch interventionelle Techniken zur Verfügung, etwa ein intratrialer Shunt zur HFpEF-Therapie oder invasive Devices für die Fernüberwachung. Dr. Sebastian Winkler erklärt in diesem Video, wann der Einsatz solcher Techniken sinnvoll sein könnte, und was es dabei zu beachten gilt.

SGLT2-Hemmung bei Herzinsuffizienz: Mechanismen und pleiotrope Effekte

Inzwischen ist bekannt, dass SGLT2-Inhibitoren über die blutzuckersenkende Wirkung hinaus andere günstige Effekte auf das Herz und die Niere entfalten. Prof. Norbert Frey wirft einen kritischen Blick auf die Studienlage und erläutert daran, was über die Mechanismen der SGLT2-Hemmung tatsächlich bekannt ist.

Neueste Kongressmeldungen

Roboter senkt Strahlenbelastung bei PCI-Eingriffen deutlich

Interventionell tätige Kardiologinnen und Kardiologen sind ständig einer erhöhten Strahlenbelastung ausgesetzt. Deutlich verringern lässt sich die Exposition, wenn ein Roboter sie in der Durchführung von PCI-Prozeduren unterstützt.

Neue invasive HFpEF-Therapie besteht ersten Test

Bei HFpEF-Patienten kann eine Dekompensation auch durch eine Volumenverschiebung von extrathorakal nach thorakal ausgelöst werden. Ein Therapieansatz ist deshalb, dem ungünstigen Shift durch Modulation der Splanchnicus-Aktivität entgegenzuwirken. Erste Daten zu diesem Verfahren werden zwar als positiv bewertet, Kritik bleibt aber nicht aus.

Lungenfunktion bei COVID: Impedanz verhält sich anders als bei Herzinsuffizienz

Lungen bei COVID-Patienten können im Röntgen-Thorax aussehen wie Lungen bei Herzinsuffizienz. Die Lungenimpedanzmessung allerdings verhält sich unterschiedlich.

Neueste Kongresse

DGK-Jahrestagung 2022

„Neue Räume für kardiovaskuläre Gesundheit“ – so lautet das diesjährige Motto der 88. Jahrestagung. Alle Infos und Berichte im Kongressdossier.

ACC-Kongress 2022

Der diesjährige Kongress der American College of Cardiology findet wieder in Präsenz in Washington DC und gleichzeitig online statt. In diesem Dossier lesen Sie über die wichtigsten Studien und Themen vom Kongress.

AHA-Kongress 2021

Die wichtigsten Ergebnisse der beim amerikanischen Herzkongress AHA präsentierten  Studie lesen Sie in unserem Dossier. Bleiben Sie auf dem Laufenden.

Kardiothek/© kardiologie.org
Corona/© Naeblys / Getty images / iStock
Kardio-Quiz Juni 2022/© Stephan Achenbach, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen
Vortrag vom BNK/© BNK | Kardiologie.org
DGK Jahrestagung 2022/© m:con/Ben van Skyhawk
ACC-Kongress 2022 in Atlanta/© SeanPavonePhoto / Getty Images / iStock
AHA-Kongress 2020 virtuell