Nachrichten 01.12.2020

Expertenstreit: Ist positive Fischöl-Studie in Wirklichkeit „falsch positiv“?

Die Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren (“Fischöl”) hat als kardiovaskuläre Präventionsstrategie in Studien erneut enttäuscht. Daran hat sich eine Kontroverse über eine Ausnahme-Studie entzündet, der zufolge diese Strategie von hohem kardioprotektiven Nutzen ist.

Beim diesjährigen „virtuellen“ Kongress der American Heart Association (AHA) hat die Frage nach dem kardiovaskulären Nutzen einer Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren marinen Ursprungs die Gemüter erhitzt. Den Anlass dazu gaben zwei dort präsentierte neue Studien, deren Ergebnisse für sich genommen wenig spektakulär sind. Denn mit STRENGTH und OMEMI ist die eh schon lange Liste jener Studien, in denen sich die Einnahme von Fischöl-Kapseln als untauglich zu Vorbeugung von kardiovaskulären Ereignissen erweisen hat, eigentlich nur um zwei Studien länger geworden.

So weit, so gewohnt, könnte man denken – gäbe es da nicht die REDUCE-IT-Studie. Sie ragt bekanntlich aus dem Einheitsgrau der vielen Studienflops als leuchtende Ausnahme-Studie heraus, die für ein spezifisches Fischöl-Präparat eine hohe kardioprotektive Wirksamkeit dokumentiert hat.

Über mögliche Gründe für das Zustandekommen derart abweichender Ergebnisse wird nicht erst seit heute, sondern schon seit Bekanntwerden der REDUCE-IT-Resultate im Jahr 2018 diskutiert. Durch die aktuell präsentierten Studien STRENGTH und OMEMI ist allerdings nach Auffassung einiger Experten der Druck, die REDUCE-IT-Studie kritisch zu hinterfragen, nun noch erheblich höher geworden.

Für den US-Kardiologe Dr. Steven Nissen von der Cleveland Clinic zeigt die STRENGTH-Studie, dass REDUCE-IT ein „falsch positives Ergebnis“ hervorgebracht habe – nach seiner Ansicht aufgrund von ungünstigen biologischen Effekten des verwendeten Placebo-Präparats.

REDUCE-IT-Studienleiter Dr. Deepak Bhatt vom Brigham and Women’s Hospital in Boston weist diese Kritik vehement zurück. Er hält das positive Ergebnis der Studie für „ziemlich robust“ und die daran geübte Kritik für „lächerlich“.

An der REDUCE-IT-Studie scheiden sich somit weiterhin die Geister. Schon ist von einigen Experten der Ruf nach einer zweiten Studie zur Überprüfung ihrer Ergebnisse unter anderen Vorzeichen zu hören. Wieder andere sehen dafür keinen Grund.

Glänzende Ergebnisse der REDUCE-IT-Studie …

„Alleinstellungsmerkmal“ der REDUCE-IT ist bekanntlich, dass ein verschreibungspflichtiges Fischöl-Präparat (Vascepa®) in hoher Dosis (2 × 2 g täglich) verwendet wurde, das ausschließlich Eicosapentaensäure (EPA) in reiner Form (Icosapent-Ethyl) enthält. In den meisten anderen Studien waren dagegen sowohl EPA als auch Docosahexaensäure (DHA) enthaltende Präparate in niedrigerer Dosierung zum Einsatz gekommen.

Nach knapp fünf Jahren war bei 17,2% der mit Icosapent-Ethyl und bei 22% der mit Placebo (= Mineralöl) behandelten Teilnehmer ein Ereignis des primären kombinierten Endpunktes (kardiovaskulär verursachter Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina oder koronare Revaskularisation) zu verzeichnen: Die hoch dosierte EPA-Supplementierung  hatte damit eine signifikante relative Risikoreduktion um 25 Prozent bewirkt (Hazard Ratio, 0,75; 95%-Konfidenzintervall: 0,68–0,83; p < 0,001).

An REDUCE-IT waren knapp 8.200 Patienten beteiligt, die erhöhte Triglyzerid-Werte (150 bis 500 mg/dl) und relativ niedrige LDL-Cholesterinwerte (40 bis 100 mg/dl) unter Behandlung mit Statinen aufweisen mussten. Bedingung war auch, dass entweder schon eine kardiovaskuläre Erkrankung oder ein Diabetes in Kombination mit mindestens einem weiteren Risikofaktor vorlagen (Sekundärprävention bei rund 70%, Primärprävention bei rund 30% der Teilnehmer).

… aber enttäuschende Daten der Studien STRENGHT und OMEMI

An der aktuell vorgestellten STRENGTH-Studie waren 13.078 kardiovaskuläre Risikopatienten mit gemischter Dyslipidämie, d.h. einer Kombination aus moderater Hypertriglyzeridämie (TG-Werten zwischen 180– 500 mg/dl) und niedrigen HDL-Cholesterinwerten (< 42 mg/dl für Männer, < 47 mg/dl für Frauen) beteiligt. Gezeigt werden sollte, dass eine Prophylaxe mit dem Fischölderivat Epanova (Omega-3-Carbonsäuren), ein Gemisch der Omega-3-Fettsäuren EPA und DHA, additiv zu Statinen die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse (der primäre Endpunkt war der gleiche wie in REDUCE-IT) im Vergleich zu Placebo (= Maisöl) reduzieren würde.

Dieser Nachweis schlug fehl: Nach einer medianen Follow-up-Dauer von 42 Monaten waren die Ereignisraten mit 12,0% (Epanova) versus 12,2% (Placebo) nicht signifikant unterschiedlich (p=0,84). Daran änderte auch die Tatsache nichts, dass die aktive Therapie die EPA-Plasmaspiegel im Median um 268,8% erhöht (von initial 21,0 μg/ml auf 89,6 μg/ml nach einem Jahr), die Plasma-Triglyzeride um 19% gesenkt (von 239 auf 191 mg/dl) und den Entzündungsparameter hsCRP um 20% reduziert hatte (von 2,13 auf 1,69 mg/l).

Auch in der OMEMI-Studie zeigt die – in diesem Fall sekundärpräventive - Behandlung mit einem EPA/DHA-Mischpräparat bei älteren Patienten mit vorangegangenem Myokardinfarkt nicht die erhoffte Wirkung. Nach zwei Jahren unterschieden sich auch in dieser Studie die Raten für kardiovaskuläre Ereignisse in der Verum- und Placebo-Gruppe mit 21,4% versus 20,0% nicht signifikant.

Viele Hypothesen zu den Gründen der Differenz

Dazu, wie das positive Ausnahmeergebnis der REDUCE-IT-Studie zu erklären sein könnte, kursieren diverse Hypothesen. Danach könnte sowohl die Dosis als auch die Zusammensetzung (Verhältnis von EPA zu DHA]) der Omega-3-Fettsäuren von Bedeutung für die Wirksamkeit gewesen sein. So gibt es die Theorie, dass DHA günstige Wirkungen von EPA beeinträchtigen könnte. Bewiesen ist das nicht.

REDUCE-IT unterschied sich bezüglich der Aufbereitung (hochgereinigter EPA-Ethylester, kein DHA) wie auch der (hohen) Dosierung (4 g reine EPA pro Tag) des Studienpräparats von früheren Studien.

Hat Mineralöl als Placebo geschadet?

Steven Nissen, der an der STRENGTH-Studie selbst maßgeblich beteiligt war, favorisiert jedoch eine andere Erklärung. Nach seiner Ansicht ist es schlicht die Wahl von Mineralöl als nicht neutralem Placebo, die zu einem beschönigenden Bild von Nutzen der Icosapent-Ethyl-Behandlung in REDUCE-IT geführt habe.

Nissen verwies darauf, dass es unter Einnahme des Mineralöl-Placebos zu einem Anstieg des LDL-Cholesterins um 10% sowie des Entzündungsmarkers hsCRP um 32% gekommen sei. Solche ungünstigen Veränderungen seien in der Kontrollgruppe der STRENGTH-Studie, in der Maisöl als Placebo fungierte, nicht beobachtet worden. Von einem kardioprotektiven Nutzen der Fischöl-Supplementierung sei solange nicht auszugehen, wie die REDUCE-IT-Studie nicht mit einem neutralen Placebo wie Maisöl wiederholt werde, argumentiert Nissen.

Zweite positive Studie als Gegenargument

REDUCE-IT-Studienleiter Bhatt hält das für abwegig. Er konterte Nissens Attacke unter anderem mit dem Hinweis, dass eine Behandlung mit Icosapent-Ethyl außer in REDUCE-IT ja auch noch in einer zweiten randomisierten Studie erfolgreich war, in der kein Mineralöl-Präparat als Placebo die Ergebnisse verfälscht haben könnte. Gemeint ist die japanischen JELIS-Studie. In dieser in einem offenen Design ohne jegliche Placebo-Gabe angelegten Studie, an der 18.645 Patienten mit Hypercholesterinämie beteiligt waren, ging eine reine EPA-Behandlung (1,8 g/Tag) mit einer signifikanten Reduktion von Koronarereignissen um 19 % einher.

Nachdem Icosapent-Ethyl in zwei unabhängigen Studien ischämische Ereignisse signifikant verringert habe, sei es „ab einem gewissen Punkt einfach lächerlich, etwas nicht zu glauben“, so Bhatts Replik auf dem Kardiologie-Onlineportal TCTMD. Die Fraktion der Skeptiker dürften ihre Zweifel dadurch aber wohl nicht ausgeräumt sehen.

EU-Zulassung steht noch aus

Die Kontroverse wird sicher noch eine Weile anhalten. In der Praxis sind die Weichen allerdings schon gestellt. Die US-Gesundheitsbehörde FDA, die bei der Zulassungsprüfung im Übrigen auch den Einfluss des Mineralöl-Placebos genau analysiert hat, hat bereits Ende 2019 auf Basis der REDUCE-IT-Daten Icosapent-Ethyl zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse in den USA zugelassen.  Die Entscheidung über die bei der EMA beantragte EU-Zulassung steht noch aus. Die 2019 aktualisierte europäische ESC/EAS-Leitlinie für das Management von Dyslipidämien hat die hochdosierte EPA-Behandlung bereits in ihre Empfehlungen aufgenommen.

Literatur

Lincoff A.: STRENGTH Trial: Cardiovascular Outcomes With Omega-3 Carboxylic Acids (Epanova) In Patients With High Vascular Risk And Atherogenic Dyslipidemia.

Are Annesoenn A. Kalstad: Supplements On Clinical Outcome After Myocardial Infarction In The Elderly: Results Of The OMEMI Trial.

Vorgestellt in der Sitzung “Late-breaking Science IV” beim virtuellen  Kongress der American Heart Association (AHA) 2020 (13. – 17. November 2020).

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